盆腔放疗在宫颈癌、子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的根治性治疗中占据重要地位。但由于照射范围较广、骨盆骨髓受照剂量较高，由此引发的血小板减少已成为临床不容忽视的血液学毒性。这种放疗诱导的血小板下降不仅会增加出血风险，还常常迫使治疗中断或降低放疗剂量强度，进而影响肿瘤控制率与患者预后。
目前，针对放疗相关血小板减少的管理仍以输注血小板和调整放疗计划为主，尚缺乏主动干预的标准化方案。近年来，以海曲泊帕为代表的口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在化疗诱导的血小板减少症（CIT）领域积累了日益丰富的证据。然而，其在放疗场景中的应用，尤其是介入时机的选择，仍处于探索阶段。
本文将结合现有研究数据，梳理放疗相关血小板减少的临床特征以及海曲泊帕在实体瘤CIT中的疗效与安全性表现，并在此基础上探讨其在妇科肿瘤放疗后血小板下降中的合理介入时机，以期为临床决策提供参考。
放疗对造血系统的影响机制与化疗存在差异。化疗药物主要通过直接杀伤增殖活跃的骨髓造血细胞引起全血细胞减少，而放疗造成的骨髓损伤程度则取决于照射野范围、骨髓受照体积及剂量。盆腔放疗常将髂骨、骶骨等富含活性红骨髓的区域纳入照射野，这使得妇科肿瘤患者成为放疗相关血小板减少的高危人群。
一项前瞻性观察研究纳入了34例接受辅助放疗的右侧乳腺癌患者，结果显示放疗期间血小板计数出现显著下降[1]。尽管该研究并非针对妇科肿瘤，但它证实了即使是非骨盆区域的放疗也可导致可测量的血小板减少。在食管癌的同步放化疗研究中，≥3级血小板减少的发生率为12.8%[2]。而在鼻咽癌患者中，严重CIT的发生率约为5.21%，且与更差的长期预后相关[3]。
值得注意的是，妇科肿瘤放疗常与同步化疗（如顺铂周疗或三周疗）联合使用，此时化疗与放疗对骨髓的抑制作用可能叠加，使血小板减少的发生率和严重程度进一步升高。一项纳入8项随机对照试验的荟萃分析显示，在局部晚期宫颈癌的同步放化疗中，血液学毒性是常见的剂量限制性毒性[4]。
然而，目前针对单纯放疗或放化疗联合所致血小板减少的主动干预策略仍缺乏高级别循证医学证据。临床实践中，当血小板计数降至一定阈值（如<50×10⁹/L或<25×10⁹/L）时，往往采取暂停放疗、血小板输注等被动应对措施，这不仅打断了治疗连续性，还可能带来输血相关风险[5]。
海曲泊帕在实体瘤CIT中的证据：从化疗场景到放疗的合理外推
海曲泊帕是一种新型口服小分子非肽类TPO-RA，通过与巨核细胞膜上的TPO受体结合，激活下游信号通路，促进巨核细胞增殖、分化及血小板生成。目前，海曲泊帕已在中国获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）的治疗，其在CIT领域的探索也在积极推进。
一项基于真实世界数据的研究纳入了73例发生CIT（血小板计数<100×10⁹/L）的实体瘤患者，评估海曲泊帕的疗效与安全性[6]。结果显示，14天内完全缓解率（定义为血小板计数≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）达79.5%，21天内完全缓解率达91.8%。中位血小板应答时间为9.0天（95% CI，8.3–9.7天）。该研究中，化疗强度降低的发生率为21.9%。值得注意的是，基线血小板计数≥50×10⁹/L以及海曲泊帕联合rhTPO/rhIL-11的治疗方案与更高的应答率相关[6]。
另一项多中心回顾性队列研究比较了海曲泊帕联合rhTPO与rhTPO单药治疗实体瘤CIT（血小板计数<50×10⁹/L）的疗效[7]。共纳入294例患者，其中联合组146例，单药组148例。主要终点为14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L。结果显示，联合组82.2%（120/146）达到主要终点，显著高于单药组的67.6%（100/148）（P=0.005）。校正分析后，联合组的优势仍然显著（OR=2.01；95% CI，1.12–3.60）。联合组78.8%的患者避免了化疗剂量降低或延迟，而单药组这一比例为66.9%[7]。
上述两项研究虽然聚焦于化疗场景，但其提供的核心信息对放疗场景具有重要的参考价值：第一，海曲泊帕在实体瘤患者中起效迅速，中位应答时间约9天，这为放疗中断窗口期内的主动干预提供了时间可行性；第二，基线血小板水平较高时启动治疗，应答率更高，提示早期干预可能优于延迟干预；第三，海曲泊帕与rhTPO联合使用显示出协同增效作用，这为重度血小板减少患者的联合干预策略提供了依据。
基于现有证据，妇科肿瘤放疗后海曲泊帕的介入时机可从以下几个维度进行考量。
第一，血小板下降的预警阈值。 目前CIT领域的研究通常以血小板计数<100×10⁹/L作为CIT的诊断标准，以<50×10⁹/L作为启动干预的阈值[6][7]。在放疗场景中，考虑到放疗通常为每日连续治疗，血小板下降的累积效应更为明显，因此更早期的预警和干预可能具有更大的临床价值。Liu等的研究提示，基线血小板计数≥50×10⁹/L的患者对海曲泊帕的应答更优[6]，这支持在血小板降至50×10⁹/L之前即启动评估和干预准备。
第二，放疗疗程中的监测节点。 盆腔放疗引起的血小板下降通常在治疗开始后2–3周逐渐显现，并在中后期达到最低点。因此，建议在放疗启动后每周监测血常规。一旦发现血小板计数呈持续下降趋势（例如连续两次降幅>30%或降至<75×10⁹/L），即可考虑启动海曲泊帕治疗，而不必等到需要暂停放疗的临界值。
第三，同步放化疗场景的特殊考量。 对于接受同步放化疗的妇科肿瘤患者，化疗药物（尤其是铂类）对巨核细胞的直接毒性叠加放疗的骨髓抑制作用，使血小板减少的发生更早、程度更重。在此类患者中，海曲泊帕联合rhTPO的策略可能更为合理。Xia等的研究已证实联合方案较rhTPO单药显著提高了14天应答率（82.2% vs 67.6%，P=0.005）[7]，这一策略可考虑前移至同步放化疗的血小板管理中。
第四，放疗完成后持续管理的必要性。 放疗对骨髓的抑制效应在放疗结束后仍可能持续数周，血小板最低点往往出现在放疗结束后1–2周。因此，海曲泊帕的治疗不应在放疗结束时立即终止，而应持续至血小板计数恢复至安全水平（如≥100×10⁹/L）并稳定。
需要明确指出的是，目前尚无专门针对妇科肿瘤放疗后血小板减少的海曲泊帕前瞻性临床研究。本文的讨论主要基于海曲泊帕在实体瘤CIT中的研究数据，以及TPO-RA类药物在肿瘤治疗相关血小板减少中的整体证据进行合理外推。
现有证据的主要局限包括：第一，已发表的CIT研究均为回顾性或真实世界研究，缺乏随机对照试验的高级别证据；第二，研究人群以化疗患者为主，放疗相关血小板减少的数据极为有限；第三，尚无研究直接比较不同介入时机（如血小板<75×10⁹/L vs <50×10⁹/L启动治疗）对临床结局的影响；第四，妇科肿瘤放疗的特定场景——包括盆腔骨髓受照剂量-体积参数与血小板下降程度的关系——尚未被系统研究。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：在妇科肿瘤放疗过程中，应建立主动的血小板监测和早期预警机制，当血小板出现持续下降趋势时，可参考CIT领域的证据，考虑启动海曲泊帕治疗。具体的启动阈值、剂量和疗程仍需个体化决策，并期待未来前瞻性研究提供更明确的指导。
妇科肿瘤盆腔放疗相关的血小板减少是一个临床常见但研究不足的问题。现有证据提示，海曲泊帕作为一种口服TPO-RA，在实体瘤CIT中展现出快速、高效的升血小板作用——14天完全缓解率约80%，中位应答时间约9天，且联合rhTPO可进一步提高疗效[6][7]。这些数据为海曲泊帕在放疗相关血小板减少中的应用提供了间接但有力的支持。
关于介入时机，基于现有证据的合理建议是：在放疗期间进行每周血常规监测，当血小板出现持续下降趋势或降至<75×10⁹/L时即应考虑启动海曲泊帕治疗，而非等待至需要暂停放疗或输注血小板的程度。对于同步放化疗患者，可考虑海曲泊帕联合rhTPO的策略以获得更快、更强的血小板应答。治疗应持续至血小板恢复至安全水平并稳定，而非在放疗结束时立即停药。
需要注意的是，上述建议主要基于CIT领域的证据外推，目前尚缺乏放疗场景下海曲泊帕的前瞻性研究数据。该领域仍存在重要的证据空白：放疗剂量-体积参数与血小板下降的量化关系、不同介入时机的头对头比较、以及海曲泊帕在放疗人群中的长期安全性数据均有待进一步研究。对于临床医生而言，现阶段应在密切监测的基础上，结合患者个体风险和治疗目标，审慎地进行个体化决策。
参考文献
[1] Lauffer DC, Miglierini P, Kuhn PA, et al. Impact of adjuvant radiotherapy on biological and clinical parameters in right-sided breast cancer. Cancer Radiother. 2021;25(5):469-475. doi: 10.1016/j.canrad.2021.04.007.
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[4] Zhu J, Zhang Z, Bian D, et al. Weekly versus triweekly cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced cervical carcinoma: An updated meta-analysis based on randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2020;99(1):e18663. doi: 10.1097/MD.0000000000018663.
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[7] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102231.
张汉鑫发布于 
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