免疫检查点抑制剂（ICIs）现已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。卡瑞利珠单抗作为国产PD-1抑制剂，在肺癌领域已积累了较为丰富的临床证据。然而，随着ICIs在临床中的广泛使用，免疫相关不良事件（irAEs）的管理逐渐成为日常诊疗中不可回避的挑战。其中，免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）虽然总体发生率并不算高，却已成为导致ICIs相关死亡的首要原因。对于肺癌患者来说，咳嗽加重是极为常见的就诊主诉，但其背后的病因十分复杂——既可能是CIP的早期预警信号，也可能源于呼吸道感染、肿瘤进展或其他因素。由于这类患者本身存在肺部基础病变，再叠加化疗、放疗等联合治疗的效应，CIP与感染的鉴别诊断往往面临较大困难。
本文将结合现有研究证据，系统梳理卡瑞利珠单抗相关肺炎的流行病学特征、临床表现、影像学模式及管理策略，并重点探讨CIP与感染性肺炎的鉴别要点，以期为临床医生提供实用的决策参考。
在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，CIP的总体发生率相对较低。Cadranel等发表的系统综述显示，NSCLC患者的CIP发生率通常低于5%，但高于其他实体瘤类型[1]。值得关注的是，尽管CIP的致死率约为13%，它依然是ICIs相关死亡的首要原因[1]。
从卡瑞利珠单抗的真实世界数据来看，Huang等开展的一项纳入362例实体瘤患者的回顾性研究显示，在接受卡瑞利珠单抗治疗的患者（n=60）中，任何级别irAEs发生率为47.24%，≥3级irAEs为8.56%，其中肺炎是导致免疫治疗中断的主要原因[2]。上述结果提示，虽然CIP的绝对发生率不高，但一旦发生，对治疗连续性和患者预后的影响不容忽视。
在CAP-BRAIN这项针对晚期非鳞NSCLC伴脑转移患者的多中心II期研究中，45例患者接受了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗，其安全性数据进一步印证了CIP的临床重要性[3]。此外，Wei等报告的病例系列中，2例NSCLC患者在卡瑞利珠单抗联合微波消融治疗后出现免疫相关肺炎（IRP），停药恢复后再次挑战卡瑞利珠单抗时均出现了更严重的IRP复发，提示CIP再挑战需极为谨慎[4]。
CIP的临床表现往往缺乏特异性，这也是其与感染难以区分的重要原因之一。Cadranel等指出，CIP最常见的症状包括干咳、呼吸困难、发热和胸痛，其中干咳和呼吸困难是最为常见的首发表现[1]。Abdayem和Planchard在综述中强调，irAEs的中位发病时间约为启动ICIs治疗后10周，但CIP可在治疗开始后数天至数月内发生，时间窗跨度极大[5]。
在肺癌患者中，咳嗽加重的鉴别诊断范围更为宽泛。Yin等报告了一例NSCLC患者在接受帕博利珠单抗治疗9个月后出现干咳和乏力的病例，影像学表现为孤立性肺结节，最初被怀疑为转移性病变，最终经CT引导下肺穿刺活检确诊为免疫相关性机化性肺炎[6]。该病例生动地说明，CIP的临床表现和影像学特征可能与肿瘤进展高度相似，仅凭症状和常规影像学难以做出准确判断。
因此，当肺癌患者在使用卡瑞利珠单抗后出现咳嗽加重时，临床医生需要同时考虑以下几种可能：CIP、细菌性或病毒性呼吸道感染、肿瘤进展（包括假性进展）、放射性肺炎（如有胸部放疗史），以及合并其他药物相关性肺损伤。Abdayem和Planchard特别指出，在肺癌患者中区分免疫性肺炎与疾病进展、假性进展、超进展或其他病因（包括COVID-19）尤为困难，因为肺癌患者本身存在肺部基础病变[5]。
Fleischner学会发布的药物相关性肺炎立场文件为CIP的影像学诊断提供了权威框架。该文件指出，药物相关性肺炎的CT表现可分为多种模式：急性间质性肺炎（弥漫性肺泡损伤模式）、短暂性肺异常（单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症）、亚急性间质性疾病（机化性肺炎和过敏性肺炎模式）以及慢性间质性疾病（非特异性间质性肺炎模式）[7]。同一种药物可以表现为多种不同的影像学模式，这进一步增加了诊断的复杂性。
Fujimoto等在一项多中心回顾性研究中，对53例接受帕博利珠单抗联合化疗后确诊为肺炎的非鳞NSCLC患者进行了影像学特征分析。结果显示，诊断时最主要的影像学模式为机化性肺炎（OP）模式（62%，33/53）。研究还发现，诊断时肺炎严重程度高（p<0.001）、弥漫性肺泡损伤（DAD）模式（p=0.002）以及肺部病变范围≥25%（p=0.009）与呼吸状态恶化显著相关[8]。
针对卡瑞利珠单抗相关CIP，Wang等报告的病例显示，一例74岁肺鳞癌患者在卡瑞利珠单抗联合化疗后不仅出现了间质性肺炎，还出现了可逆性肺大疱这一此前未被报道的irAE[9]。这一罕见病例提示，CIP的影像学表现谱可能比目前已知的更为广泛。
在具体鉴别CIP与感染性肺炎时，以下影像学线索具有一定参考价值：CIP更常表现为双侧、多灶性、以肺野外带或胸膜下分布为主的磨玻璃影或实变影，OP模式较为常见；而典型细菌性肺炎更常表现为单侧、局灶性、叶段性分布的实变。不过，这些特征并非绝对，免疫功能低下患者的感染同样可表现为非典型影像。正如Fleischner学会立场文件所强调的，药物相关性肺炎的诊断通常需要通过排除其他已知病因来确立[7]。
Valente等在一项多学科管理研究中，对1004例接受ICIs治疗的患者进行了分析，其中24例（2%）发生免疫介导的肺炎（im-PN），58%为有症状患者。研究采用CTCAE v5.0进行分级，并依据Fleischner学会分类报告影像学模式。该研究强调了多学科协作在CIP管理中的核心价值，包括肿瘤科、呼吸科、影像科和病理科的共同参与[10]。
在治疗策略方面，现有证据支持基于CTCAE分级的分层管理方案。对于G1级（无症状，仅影像学异常），通常建议密切监测并继续ICIs治疗；G2级（有症状，影响日常活动）需要暂停ICIs并启动糖皮质激素治疗（如泼尼松1-2mg/kg/d）；G3-G4级（症状严重，需氧疗或危及生命）则需要永久停用ICIs，并给予大剂量糖皮质激素冲击治疗，必要时联合免疫抑制剂[1][7]。
关于卡瑞利珠单抗相关CIP的特殊考量，Wei等的病例报告提供了重要警示：在微波消融联合卡瑞利珠单抗治疗后发生IRP的患者中，再次挑战卡瑞利珠单抗导致了更严重的IRP复发，需要额外的糖皮质激素治疗[4]。这意味着，对于曾发生过CIP的患者，重启ICIs治疗必须在充分评估风险-获益比后谨慎决策。
在CIP与感染的鉴别诊断流程中，支气管肺泡灌洗（BAL）和微生物学检查具有重要价值。Valente等的研究中，BAL被纳入CIP诊断评估体系，有助于排除感染性病因[10]。对于临床高度怀疑CIP但无法排除感染的患者，在启动经验性抗感染治疗的同时，应积极完善BAL及病原学检查，必要时行肺活检以明确诊断。
卡瑞利珠单抗作为国产PD-1抑制剂的代表药物，在肺癌治疗中展现了确切的疗效，但CIP作为其潜在的严重irAE，需要临床医生保持高度警惕。现有证据表明，CIP在NSCLC患者中的发生率低于5%，但它是ICIs相关死亡的首要原因。咳嗽加重是CIP的常见首发表现，但其缺乏特异性，在肺癌患者中需与感染、肿瘤进展等多种病因进行鉴别。
影像学在CIP的诊断和鉴别诊断中居于核心地位。Fleischner学会提出的CT模式分类体系为临床实践提供了重要参考框架，其中机化性肺炎模式最为常见。然而，CIP的确诊仍需通过排除感染、肿瘤进展等其他病因来确立，BAL和微生物学检查在鉴别诊断中具有不可替代的价值。
在管理层面，基于CTCAE分级的分层管理策略是当前的标准方案，糖皮质激素仍是CIP治疗的基石。对于卡瑞利珠单抗相关CIP，现有病例证据提示再挑战需极为谨慎，因为可能诱发更严重的CIP复发。
需要注意的是，目前关于卡瑞利珠单抗相关CIP的专项研究数据仍然有限，多数证据来自包含多种PD-1抑制剂的混合人群研究或个案报告。CIP与感染在肺癌患者中的鉴别诊断尚缺乏高灵敏度和特异度的生物标志物。未来仍需更大样本的前瞻性研究，以进一步明确卡瑞利珠单抗相关CIP的独特临床特征、优化鉴别诊断流程，并探索更精准的管理策略。
从临床实践角度看，当肺癌患者在使用卡瑞利珠单抗后出现咳嗽加重时，合理的处理路径是：首先通过高分辨率CT评估肺部病变的模式和范围，同时积极进行感染相关病原学筛查；在排除感染后，依据CTCAE分级决定是否暂停ICIs并启动糖皮质激素治疗；对于诊断不明的复杂病例，应尽早启动多学科讨论，必要时行BAL或肺活检以明确诊断。
参考文献
[1] Cadranel J, Canellas A, Matton L, et al. Pulmonary complications of immune checkpoint inhibitors in patients with nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev. 2019;28(153):190058.
[2] Huang G, Liu S, Dong J, et al. PD-1 inhibitor-based adverse events in solid tumors: A retrospective real-world study. Front Pharmacol. 2022;13:974376.
[3] Hou X, Zhou C, Wu G, et al. Efficacy, Safety, and Health-Related Quality of Life With Camrelizumab Plus Pemetrexed and Carboplatin as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC With Brain Metastases (CAP-BRAIN): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2023;18(6):769-779.
[4] Wei Z, Yang X, Ye X. Rechallenge of camrelizumab in non-small-cell lung cancer patients treated previously with camrelizumab and microwave ablation. J Cancer Res Ther. 2020;16(5):1191-1195.
[5] Abdayem P, Planchard D. Safety of current immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Expert Opin Drug Saf. 2021;20(6):651-667.
[6] Yin B, Xiao J, Li J, Liu X, Wang J. Immune-related organizing pneumonitis in non-small cell lung cancer receiving PD-1 inhibitor treatment: A case report and literature review. J Cancer Res Ther. 2020;16(7):1555-1159.
[7] Johkoh T, Lee KS, Nishino M, et al. Chest CT Diagnosis and Clinical Management of Drug-Related Pneumonitis in Patients Receiving Molecular Targeting Agents and Immune Checkpoint Inhibitors: A Position Paper From the Fleischner Society. Chest. 2021;159(3):1107-1125.
[8] Fujimoto D, Miura S, Tomii K, et al. Pneumonitis associated with pembrolizumab plus chemotherapy for non-squamous non-small cell lung cancer. Sci Rep. 2023;13(1):3698.
王丹发布于 
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