卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病，约80%的患者确诊时已处于晚期（III-IV期）。近年来，PARP抑制剂的问世显著改善了BRCA突变和同源重组缺陷（HRD）阳性患者的无进展生存期（PFS）。然而，并非所有患者都能从中获益——HRD阴性人群的疗效有限，且耐药问题日益凸显。在此背景下，将PARP抑制剂与抗血管生成药物联合使用，以期通过协同机制扩大获益人群、延缓耐药，已成为卵巢癌维持治疗领域的重要探索方向。
氟唑帕利是中国首个自主研发的PARP抑制剂，已在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中展现出显著疗效。法米替尼则是一种靶向VEGFR、PDGFR、c-kit等多靶点的口服TKI。两者联合能否在卵巢癌维持治疗中实现“1+1>2”的效果？本文将结合现有证据，从理论基础、同类策略的临床数据以及未来方向三个维度，系统梳理这一联合策略的探索现状与前景。
目前，PARP抑制剂已成为晚期卵巢癌维持治疗的标准选择。SOLO1研究显示，奥拉帕利维持治疗使新诊断BRCA突变卵巢癌患者的7年总生存（OS）率达67.0%，而安慰剂组仅为46.5%（HR 0.55，95% CI 0.40-0.76）[1]。PAOLA-1研究则证实，奥拉帕利联合贝伐珠单抗在HRD阳性人群中显著改善PFS（HR 0.46，95% CI 0.34-0.61），5年PFS率达35%[2]。
在国产PARP抑制剂方面，氟唑帕利同样积累了扎实的循证证据。FZOCUS-2研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，纳入252例铂敏感复发性卵巢癌患者。结果显示，氟唑帕利维持治疗较安慰剂显著改善全人群PFS（HR 0.25，95% CI 0.17-0.36；单侧P<0.0001），gBRCA突变亚组获益更为显著[3]。此外，在gBRCA突变铂敏感复发性卵巢癌中，氟唑帕利单药治疗的独立评审委员会（IRC）评估客观缓解率（ORR）达69.9%（95% CI 60.6-78.2），中位PFS为12.0个月[4]。
不过，单药维持治疗仍面临明确挑战。PRIMA研究最终OS分析显示，尼拉帕利在全人群中的OS HR为1.01（95% CI 0.84-1.23，P=0.8834），未显示出OS获益[5]。与此同时，40%-70%的患者最终会对PARP抑制剂产生耐药[6]。上述结果提示，单药PARP抑制剂的疗效边界已经显现，联合治疗策略正成为突破瓶颈的关键方向。
PARP抑制剂与抗血管生成药物的联合并非偶然设想，而是基于机制层面的互补性。具体而言，PARP抑制剂通过抑制PARP酶的DNA修复功能，在HRD肿瘤中造成“合成致死”效应。而抗血管生成药物不仅减少肿瘤血供，还可诱导肿瘤血管“正常化”，改善免疫微环境；更重要的是，其可能通过缺氧状态下调HR修复基因表达，从而增强PARP抑制剂的敏感性。
法米替尼作为一种新型多靶点TKI，对VEGFR-2、PDGFR、c-kit、FLT3和RET等靶点均有强效抑制作用，其对c-kit、VEGFR-2和PDGFR的IC50值分别为2.3、4.7和6.6 nM[7]。临床前研究已证实，氟唑帕利与抗血管药物（如阿帕替尼）联合使用在HR缺陷异种移植模型中可显著增强抗肿瘤活性，且未增加额外毒性[8]。这为氟唑帕利联合法米替尼提供了直接的临床前依据。
从更广泛的视角看，PAOLA-1研究已从临床层面验证了“PARP抑制剂+抗血管生成”策略的可行性——奥拉帕利联合贝伐珠单抗在HRD阳性患者中实现了PFS和OS的双重获益[2]。值得注意的是，贝伐珠单抗为静脉注射的大分子单抗，而法米替尼为口服小分子TKI，两者在靶点谱、给药便利性和安全性特征上存在差异。如果口服TKI联合口服PARP抑制剂的“全口服”方案被证实有效，有望为患者提供更便捷的长期维持治疗选择。
目前，氟唑帕利联合法米替尼在卵巢癌维持治疗中的专门研究尚未公开发表数据。但同类策略的探索已在多个实体瘤中展开，为这一方向提供了重要参考。
在妇科及泌尿系统肿瘤领域，卡瑞利珠单抗联合法米替尼的篮子研究已显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。该研究纳入了包括卵巢癌在内的多个队列，初步验证了法米替尼联合免疫治疗在卵巢癌中的可行性[7]。进一步来看，在尿路上皮癌队列中，法米替尼联合卡瑞利珠单抗在铂类进展后的患者中实现了中位PFS 4.1个月（95% CI 2.2-8.2）和中位OS 12.9个月（95% CI 8.8-未达到），优于历史对照中PD-1单药的数据[7]。
在PARP抑制剂联合TKI方面，氟唑帕利联合安罗替尼在广泛期小细胞肺癌中的STAMP研究（II期）正在进行中，旨在评估该联合方案在维持治疗中的价值[9]。虽然瘤种不同，但这些研究共同指向一个趋势：PARP抑制剂与抗血管TKI的联合正在从临床前走向临床验证。
与此相对应，联合治疗的安全性是需要重点关注的问题。PARP抑制剂常见的不良反应包括贫血、中性粒细胞减少和疲劳，而抗血管TKI的典型不良反应包括高血压、蛋白尿和手足综合征。两种药物的毒性谱存在部分重叠（如血液学毒性），联合使用时需谨慎管理。法米替尼在I期研究中确定的推荐剂量为25 mg每日一次，其安全性特征与同类TKI一致，不良反应以高血压、蛋白尿和手足综合征为主，通常可通过剂量调整和支持治疗进行管理[8]。
上述结果提示，PARP抑制剂联合抗血管TKI在卵巢癌维持治疗中具有合理的理论基础和初步的临床前支持，但尚缺乏直接的临床试验数据来回答这一联合策略的疗效与安全性问题。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：在PARP抑制剂单药维持治疗已成为标准的前提下，联合抗血管TKI的策略应首先在HRD阴性或PARP抑制剂耐药人群中探索。原因在于，这些患者对单药PARP抑制剂的获益有限，代表了最迫切的未满足需求。此外，生物标志物的探索——包括HRD状态、BRCA突变类型、血管生成相关基因表达谱——将是精准筛选获益人群的关键。
未来仍需开展设计严谨的前瞻性临床试验，以明确氟唑帕利联合法米替尼在卵巢癌维持治疗中的最佳剂量、疗效增量、安全性特征及获益人群。现有证据尚不足以回答这一联合策略是否优于当前标准治疗，但已有的临床前数据和同类策略的临床探索为这一方向提供了继续推进的理由。
PARP抑制剂已成为晚期卵巢癌维持治疗的基石，但单药疗效的边界和耐药问题促使研究者不断探索联合治疗策略。氟唑帕利作为中国首个自主研发的PARP抑制剂，已在铂敏感复发性卵巢癌中展现出显著的PFS获益（FZOCUS-2研究：HR 0.25）。法米替尼作为多靶点抗血管TKI，其与PARP抑制剂联合的理论基础在于：抗血管生成可通过诱导缺氧下调HR修复基因表达，从而增强PARP抑制剂的敏感性。
目前，氟唑帕利联合法米替尼在卵巢癌维持治疗中的专门临床研究尚未公开发表数据。但临床前研究已证实氟唑帕利与抗血管药物联合的协同抗肿瘤活性，PAOLA-1研究也从临床层面验证了“PARP抑制剂+抗血管生成”策略的可行性。法米替尼联合免疫治疗在包括卵巢癌在内的多个实体瘤中的初步数据，进一步支持了法米替尼在妇科肿瘤中的应用前景。
需要注意的是，现有证据仍存在明显局限：氟唑帕利联合法米替尼缺乏直接的临床试验数据；联合治疗的安全性特征尚待评估；最佳获益人群（HRD状态、BRCA突变类型等）尚未明确。从临床实践角度看，该联合策略目前仍处于探索阶段，不宜在临床试验之外常规使用。未来需要开展前瞻性研究，以生物标志物驱动精准筛选，进一步明确这一“全口服”联合方案在卵巢癌维持治疗中的真正价值。
参考文献
[1] DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(3):609-617.
[2] Lorusso D, Mouret-Reynier MA, Harter P, et al. Updated progression-free survival and final overall survival with maintenance olaparib plus bevacizumab according to clinical risk in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Int J Gynecol Cancer. 2024;34(4):550-558.
[3] Li N, Zhang Y, Wang J, et al. Fuzuloparib Maintenance Therapy in Patients With Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Carcinoma (FZOCUS-2): A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022;40(22):2436-2446.
[4] Li N, Bu H, Liu J, et al. An Open-label, Multicenter, Single-arm, Phase II Study of Fluzoparib in Patients with Germline BRCA1/2 Mutation and Platinum-sensitive Recurrent Ovarian Cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(9):2452-2458.
[5] Monk BJ, Barretina-Ginesta MP, Pothuri B, et al. Niraparib first-line maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer: final overall survival results from the PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial. Ann Oncol. 2024;35(11):981-992.
[6] Kulkarni S, Seneviratne N, Tosun Ç, Madhusudan S. PARP inhibitors in ovarian cancer: Mechanisms of resistance and implications to therapy. DNA Repair (Amst). 2025;149:103830.
[7] Camrelizumab plus famitinib for advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy: data from a multicohort phase 2 study. [Local knowledge base, document_id: 27177].
[8] Wang L, Yang C, Xie C, et al. Pharmacologic characterization of fluzoparib, a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor undergoing clinical trials. Cancer Sci. 2019;110(3):1064-1075.
[9] Li D, Huang Z, Zhong J, et al. Efficacy and safety of fluzoparib combined with anlotinib in extensive stage small cell lung cancer after first-line platinum-based chemotherapy: a multi-center, single-arm prospective phase II clinical study (STAMP study). BMC Cancer. 2023;23(1):753.
陈北平发布于 
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