在消化道肿瘤的化疗过程中，临床注意力往往集中在抗肿瘤疗效、消化道反应及骨髓抑制等急性毒性上。然而，有一类容易被忽略却深刻影响患者长期生活质量的问题正逐渐引起关注——化疗相关的骨关节症状，涵盖骨密度下降、骨质疏松性骨折以及化疗诱导的周围神经病变（CIPN）相关疼痛。胃癌术后因胃切除引发的钙与维生素D吸收障碍，结直肠癌患者因奥沙利铂累积毒性带来的持续性肢端感觉异常和疼痛，再加上化疗期间短期糖皮质激素预处理对骨代谢的干扰，共同构成了这一复杂的临床挑战。
近年来，多项高质量研究逐步揭示了消化道肿瘤患者骨关节并发症的真实负担。ESPRESSO-01研究首次前瞻性评估了化疗中短期糖皮质激素预处理对骨代谢的影响；韩国全国性队列研究量化了胃癌术后患者发生骨质疏松性骨折的风险；法国多中心横断面研究则呈现了结直肠癌辅助化疗后CIPN的长期流行率及其与神经病理性疼痛的关联。这些证据提示，骨关节症状管理不应仅停留在“支持治疗”层面，而应融入消化道肿瘤的全程管理之中。
本文将结合现有研究证据，梳理消化道肿瘤化疗后骨关节症状的流行病学特征、发生机制、临床识别与管理策略，以期为临床实践提供参考。
消化道肿瘤化疗对骨代谢的影响，往往比临床感知的更为迅速且普遍。ESPRESSO-01研究是一项日本多中心前瞻性观察研究，共纳入74例接受化疗的消化道肿瘤患者，主要终点为化疗启动16周后骨密度（BMD）及骨代谢标志物的变化[1]。该研究中，所有患者均接受了含短期周期性糖皮质激素预处理的化疗方案。
结果显示，74.3%（55/74）的患者在16周时BMD较基线显著下降。腰椎BMD百分比变化为-1.89%（95% CI，-2.67%至-1.11%；p<0.0001），全髋关节为-2.24%（95% CI，-3.59%至-0.89%；p=0.002），股骨颈为-2.05%（95% CI，-3.11%至-0.99%；p<0.0001）[1]。在骨代谢标志物方面，骨吸收标志物血清I型胶原交联N-端肽（sNTX）在16周内无显著变化（p=0.136），但骨形成标志物骨碱性磷酸酶（sBAP）显著升高（p=0.010），提示骨转换处于高代谢状态[1]。
值得注意的是，女性患者的BMD下降更为明显，且与糖皮质激素累积剂量存在相关性。这意味着，消化道肿瘤患者在化疗启动后短期内即可出现具有临床意义的骨量丢失，而广泛使用的止吐策略——糖皮质激素预处理，可能是重要的促成因素。对于需要多周期化疗的患者，尤其是女性、绝经后以及基线骨量偏低的人群，早期开展骨密度监测与干预十分必要。
如果化疗期间的骨密度下降是“沉默的威胁”，那么骨折事件则是这一威胁的显性后果。2019年发表的一项韩国全国性队列研究为此提供了迄今最大样本的证据。该研究利用韩国国民健康保险数据，将133,179例接受胃切除术的胃癌幸存者与非癌症对照人群进行1:1倾向评分匹配，比较两组骨质疏松性骨折的发生风险[2]。
结果显示，胃癌幸存者的骨质疏松性骨折风险显著高于匹配对照组（HR 1.61，95% CI 1.53-1.70）。其中，接受全胃切除术的患者风险最为突出（HR 2.18，95% CI 1.96-2.44），接受辅助化疗的患者骨折风险同样显著升高（HR 2.01，95% CI 1.81-2.23）[2]。多变量分析还发现，贫血与骨折风险增加显著相关。
上述结果揭示了胃癌术后患者骨健康面临的“双重打击”机制：一方面，胃切除术本身导致钙和维生素D吸收障碍，引发骨代谢异常；另一方面，辅助化疗（尤其是含糖皮质激素的方案）进一步加剧骨量丢失。全胃切除术患者风险最高，这与食物绕过十二指肠、钙吸收严重受损的病理生理机制相吻合。
2025年发表的一项针对转移性结直肠癌（mCRC）患者的回顾性研究进一步拓展了这一认识。该研究纳入622例接受姑息化疗的mCRC患者，发现2年累积骨质疏松性骨折发生率为4.5%（95% CI，2.9%-6.1%），与病理性骨折发生率（4.2%，95% CI，2.6%-5.8%）相当[3]。在年龄≥70岁的患者中，骨质疏松性骨折的粗发生率甚至高于病理性骨折。这一数据挑战了“mCRC患者骨折主要为病理性”的传统认知，提示对于老年mCRC患者，骨质疏松评估和干预应与骨转移监测同等重视。
除骨骼系统外，CIPN及其相关的神经病理性疼痛也是消化道肿瘤化疗后骨关节症状的重要维度。奥沙利铂作为结直肠癌辅助化疗的基石药物，同时也是最具神经毒性的抗癌药物之一。2020年发表的一项法国多中心横断面研究（16个中心，406例患者）评估了结直肠癌患者辅助FOLFOX化疗结束后5年内CIPN的长期流行率及其后果[4]。
研究显示，CIPN的总体患病率为31.3%（95% CI，26.8%-36.0%），且在化疗结束后的5年内改善有限。在存在CIPN的患者中，36.5%同时伴有神经病理性疼痛。此外，CIPN与焦虑、抑郁及生活质量下降显著相关[4]。
然而，最令人警醒的发现在于治疗率的严重不足：在存在CIPN的患者中，无一例接受度洛西汀治疗（该药为ASCO推荐的CIPN神经病理性疼痛治疗药物），仅3.2%、1.6%和1.6%的患者分别接受了普瑞巴林、加巴喷丁和阿米替林治疗[4]。这种“高患病率、低治疗率”的反差，暴露出临床实践中CIPN管理的巨大缺口——大量结直肠癌幸存者长期承受着本可治疗却未被干预的神经病理性疼痛。
综合上述证据，消化道肿瘤化疗后骨关节症状的管理需要从“出现症状再处理”的被动模式，转向“风险评估-早期监测-主动干预”的全程管理模式。
在风险评估层面，胃癌术后（尤其是全胃切除术）患者、接受含奥沙利铂或糖皮质激素方案化疗的患者、绝经后女性以及老年患者，均应被视为骨关节并发症的高危人群。对于这些患者，建议将化疗前基线骨密度评估（双能X线吸收测定法，DXA）纳入常规诊疗路径。ESPRESSO-01研究的数据表明，即使在化疗启动后16周，BMD的显著下降已可被检测到[1]，提示早期监测的时间窗口不宜晚于化疗开始后3-4个月。
在干预策略层面，现有证据支持以下方向：对于胃癌术后患者，钙剂和维生素D的充足补充是基础措施。一项日本研究在48例胃切除术后诊断为骨质疏松的胃癌患者中比较了静脉注射与口服阿仑膦酸钠的疗效，结果显示两种剂型均能改善BMD和骨代谢标志物，两组间无显著差异[5]。这提示双膦酸盐类药物在胃癌术后骨质疏松的防治中具有应用价值，但需注意消化道不良反应对口服剂型依从性的影响。
对于CIPN相关疼痛，ASCO指南推荐度洛西汀作为治疗选择，但前述法国研究显示真实世界中该推荐几乎未被落实[4]。临床医生应提高对CIPN疼痛的识别意识，在随访中主动询问患者是否存在肢端麻木、刺痛或烧灼感，并对确诊的神经病理性疼痛启动规范的药物治疗。
此外，针灸作为癌痛管理的补充手段也获得了研究关注。一篇2018年发表的综述总结了针灸在管理癌症本身及癌症治疗（放疗、化疗、内分泌治疗）相关疼痛中的现有证据，认为针灸可作为癌痛综合管理的组成部分[6]。对于药物治疗效果不佳或不耐受的CIPN患者，针灸可能提供额外的获益。
消化道肿瘤化疗后的骨关节症状涉及骨代谢异常、骨质疏松性骨折和CIPN相关疼痛等多个维度，其疾病负担长期以来被低估。ESPRESSO-01研究提示，化疗启动后仅16周，超过70%的患者即可出现有临床意义的BMD下降，且腰椎、全髋和股骨颈均受累[1]。韩国全国性队列研究进一步显示，胃癌术后患者骨质疏松性骨折风险较一般人群增加61%，全胃切除术和辅助化疗是风险放大的关键因素[2]。在mCRC患者中，骨质疏松性骨折的发生率与病理性骨折相当，在老年亚组中甚至更高[3]。与此同时，结直肠癌辅助化疗后CIPN的5年患病率超过30%，其中超过三分之一的患者伴有神经病理性疼痛，但ASCO推荐的度洛西汀治疗在真实世界中几乎未被使用[4]。
上述证据共同指向一个核心结论：消化道肿瘤患者的骨关节健康管理不应只是“锦上添花”的附加项目，而应成为肿瘤全程管理的必要环节。临床实践中，建议对高危患者（胃癌术后、接受含糖皮质激素或奥沙利铂方案、绝经后女性、老年患者）在化疗前进行基线骨密度评估，化疗期间定期监测，并适时启动钙剂、维生素D补充及双膦酸盐治疗。对于CIPN相关疼痛，应提高识别率并遵循指南推荐启动规范药物治疗。
当然，现有证据仍存在一定局限。ESPRESSO-01研究样本量有限（74例），且为观察性设计，无法确立因果关系[1]。韩国队列研究虽样本量大，但基于保险索赔数据，可能存在编码偏倚[2]。在CIPN管理领域，度洛西汀用于消化道肿瘤患者的前瞻性干预研究数据仍然缺乏。未来仍需更大样本的前瞻性研究和随机对照试验来优化具体管理策略，包括干预时机、药物选择和疗程等关键问题。就当前而言，更务实的做法是：在现有证据基础上建立风险分层管理意识，将骨关节健康评估纳入消化道肿瘤患者的常规随访体系，并在发现异常时及时启动多学科协作干预。
参考文献
[1] Nakamura M, Ishiguro A, Muranaka T, et al. A Prospective Observational Study on Effect of Short-Term Periodic Steroid Premedication on Bone Metabolism in Gastrointestinal Cancer (ESPRESSO-01). Oncologist. 2017;22(5):592-600. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0308.
[2] Shin DW, Suh B, Lim H, et al. Increased Risk of Osteoporotic Fracture in Postgastrectomy Gastric Cancer Survivors Compared With Matched Controls: A Nationwide Cohort Study in Korea. Am J Gastroenterol. 2019;114(11):1735-1743. doi: 10.14309/ajg.0000000000000436.
[3] Park J, Kim JW, Nam JH, et al. Comparative analysis of osteoporotic versus pathologic fracture in metastatic colorectal cancer patients. Osteoporos Int. 2025;36(10):1941-1950. doi: 10.1007/s00198-025-07575-1.
[4] Selvy M, Pereira B, Kerckhove N, et al. Long-Term Prevalence of Sensory Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy for 5 Years after Adjuvant FOLFOX Chemotherapy to Treat Colorectal Cancer: A Multicenter Cross-Sectional Study. J Clin Med. 2020;9(8):2400. doi: 10.3390/jcm9082400.
[5] Kunisaki C, Tanaka Y, Kosaka T, et al. A Comparative Study of Intravenous Injection Form and Oral Jelly Form of Alendronate Sodium Hydrate for Bone Mineral Disorder after Gastrectomy. Digestion. 2017;95(2):162-171. doi: 10.1159/000458755.
[6] Deng G, Bao T, Mao JJ. Understanding the Benefits of Acupuncture Treatment for Cancer Pain Management. Oncology (Williston Park). 2018;32(6):310-6.
荆涛发布于 
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