随着恩扎卢胺、阿帕他胺等雄激素受体通路抑制剂（ARPI）在临床的普及，前列腺癌患者的生存期得到了显著延长。然而，ARPI耐药后的后续治疗策略，已成为当前临床实践中亟待解决的难题。在众多耐药机制中，神经内分泌分化（neuroendocrine differentiation, NED）作为一种关键的适应性表型转化，正引起广泛关注。治疗诱导的神经内分泌前列腺癌（t-NEPC）往往伴随雄激素受体（AR）信号通路沉默与神经内分泌标志物上调，患者预后通常极差。
在此背景下，醋酸阿比特龙作为CYP17A1抑制剂，在ARPI耐药后、尤其是伴有神经内分泌分化特征的患者中是否仍具应用价值，一直是临床争议的焦点。本文将结合现有研究证据，系统梳理阿比特龙在神经内分泌分化前列腺癌中的作用机制、相关临床数据及其在ARPI耐药后的治疗定位，以期为临床决策提供参考。
ARPI的耐药机制十分复杂，主要包括AR基因扩增、AR配体结合域突变（如AR-V7剪接变异体）、糖皮质激素受体旁路激活以及神经内分泌分化等[1]。其中，治疗诱导的神经内分泌分化尤为关键。在持续抑制AR通路的选择压力下，部分前列腺癌细胞可借助谱系可塑性（lineage plasticity），由腺癌表型向神经内分泌表型转化，进而摆脱对AR信号的依赖[2]。
从临床表现来看，t-NEPC患者常出现血清前列腺特异性抗原（PSA）水平相对较低但疾病快速进展的情况，且内脏转移多见，对后续AR靶向治疗的反应较差。病理学检查可见AR表达缺失或显著降低，同时嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、CD56等神经内分泌标志物表达明显上调[2]。值得注意的是，临床上更常见的是混合表型，即腺癌与神经内分泌分化成分共存，而非纯粹的t-NEPC。这种肿瘤异质性无疑增加了治疗决策的难度。
流行病学数据显示，t-NEPC在未经ARPI治疗的患者中极为罕见（<1%），但在接受ARPI治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，其发生率可攀升至17%~30%[2]。随着新型ARPI的广泛应用，这一比例可能进一步升高，明确ARPI耐药后的应对策略显得愈发紧迫。
醋酸阿比特龙通过不可逆抑制CYP17A1，阻断睾丸、肾上腺及肿瘤组织内的雄激素合成，实现对AR信号通路的深度抑制。在COU-AA-301和COU-AA-302两项关键III期研究中，阿比特龙联合泼尼松为未经化疗或化疗后进展的mCRPC患者带来了显著的总生存（OS）获益[3]。
不过，上述研究的入组患者既往并未接受过恩扎卢胺或阿帕他胺等新型ARPI治疗。而在真实世界中，随着ARPI前移至一线，阿比特龙更多被用于ARPI经治后的序贯治疗。多项回顾性研究和前瞻性队列数据表明，ARPI经治后再序贯使用另一种ARPI（包括阿比特龙）时，疗效会出现明显衰减。具体而言，PSA应答率（PSA下降≥50%）通常降至10%30%，影像学无进展生存期（rPFS）约为35个月[4]。
这种疗效下降部分归因于交叉耐药现象——经ARPI筛选出的耐药克隆，往往对后续的AR通路靶向治疗同样不敏感。特别是对于已出现神经内分泌分化特征的患者，由于肿瘤细胞已部分甚至完全丧失对AR信号的依赖，阿比特龙的理论治疗基础受到了根本性挑战。
目前，专门评估阿比特龙在神经内分泌分化前列腺癌中疗效的前瞻性研究依然匮乏，现有证据多源于回顾性分析和病例系列。
一项纳入多中心mCRPC患者的回顾性分析显示，在ARPI经治后接受阿比特龙治疗的人群中，基线血清CgA水平升高（提示存在神经内分泌分化）的患者，其PSA应答率和rPFS均显著低于CgA正常的患者[4]。这提示我们，神经内分泌分化标志物或许有助于筛选出难以从后续AR靶向治疗中获益的亚群。
但需要强调的是，对于同时存在AR阳性腺癌成分和神经内分泌分化成分的混合表型患者，阿比特龙仍可能通过抑制AR依赖性克隆发挥一定的疾病控制作用。遗憾的是，现有证据尚不足以界定一个可用于指导临床实践的NED阈值或生物标志物cut-off值。
针对病理确诊的纯t-NEPC患者，目前的主流观点更倾向于采用以铂类为基础的化疗方案（如顺铂联合依托泊苷），而非继续AR通路靶向治疗[2]。阿比特龙在这类患者中的获益缺乏充分支持，临床应用需格外谨慎。
当前，关于阿比特龙在神经内分泌分化前列腺癌中的应用，主要面临三大证据缺口：其一，缺乏前瞻性且基于生物标志物分层的临床研究；其二，神经内分泌分化的定义与检测方法尚未统一，无论是免疫组化病理诊断、血清标志物（CgA、NSE）还是液体活检（如ctDNA甲基化谱），均各有优劣，尚无标准化的临床应用规范[2]；其三，ARPI序贯治疗的最佳顺序与时机仍有待明确。
未来的探索方向主要包括：利用液体活检动态监测AR-V7及神经内分泌相关基因表达谱，以辅助治疗决策；尝试将AR靶向治疗与针对神经内分泌通路的药物（如Aurora激酶A抑制剂、EZH2抑制剂等）联合使用[1]；以及推进基于分子分型的精准治疗策略。
立足当下，更为合理的临床实践路径是：在ARPI耐药后，综合考量PSA动力学变化、影像学进展模式、病理活检结果（若可行）及血清NED标志物，尽可能识别潜在的神经内分泌分化成分，并据此制定个体化方案。对于高度怀疑t-NEPC的患者，应优先考虑铂类化疗或参与临床试验，避免机械地序贯另一种ARPI。
ARPI耐药后的治疗选择是当前前列腺癌管理中的核心挑战，而神经内分泌分化作为重要的耐药机制，直接影响着后续方案的制定。现有证据提示，醋酸阿比特龙在ARPI经治人群中的整体疗效较为有限；尤其在存在明确神经内分泌分化特征的患者中，其PSA应答率和rPFS均显著下降。究其原因，神经内分泌分化导致肿瘤细胞对AR信号的依赖性减弱乃至消失，从根本上削弱了阿比特龙通过抑制雄激素合成发挥抗肿瘤作用的理论基础。
但必须承认，目前关于该领域的前瞻性数据极度匮乏，现有结论多基于回顾性分析与间接推断。对于混合表型患者，阿比特龙仍有可能通过抑制AR依赖性克隆提供一定程度的疾病控制，只是获益幅度尚难量化。而对于病理确诊的纯t-NEPC患者，现有证据更支持以铂类为基础的化疗方案，不建议继续单用AR通路靶向治疗。
展望未来，亟需建立标准化的神经内分泌分化检测体系，并开展基于生物标志物分层的前瞻性研究，从而明确阿比特龙及其他ARPI在不同分子亚型中的精准定位。对临床医生而言，现阶段更审慎的做法是：在ARPI耐药后多维度评估神经内分泌分化的可能性，避免盲目序贯AR靶向治疗，并积极把握活检与临床试验的机会，以期实现真正意义上的个体化诊疗。
参考文献
[1] Davies AH, Beltran H, Zoubeidi A. Cellular plasticity and the neuroendocrine phenotype in prostate cancer. Nat Rev Urol. 2018;15(5):271-286.
[2] Aggarwal R, Huang J, Alumkal JJ, et al. Clinical and genomic characterization of treatment-emergent small-cell neuroendocrine prostate cancer: a multi-institutional prospective study. J Clin Oncol. 2018;36(24):2492-2503.
[3] Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013;368(2):138-148.
[4] de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005.
杜剑飞发布于 
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