膀胱癌位列全球第十大常见恶性肿瘤，其中尿路上皮癌占比约90%。对于不可切除或转移性尿路上皮癌（mUC），含铂化疗长期占据一线标准治疗的地位。然而，约30%-50%的患者因肾功能不全、体能状态较差或合并其他基础疾病而无法耐受顺铂。更为棘手的是，即便初始治疗有效，多数患者最终仍难逃疾病进展，既往二线治疗手段匮乏，中位总生存期（OS）往往不足8个月。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用打破了这一僵局。从铂类耐药后的"挽救性选择"，到顺铂不耐受人群的"替代方案"，再到面向全人群的"联合策略"，免疫治疗在膀胱癌中的应用不断前移。这种角色的转变并非一蹴而就，而是依托于多项关键III期研究的循证积累。
本文将系统回顾免疫治疗在mUC中由后线向一线推进的核心研究证据，剖析不同临床场景下的疗效与安全性表现，并探讨当前实践中的关键问题及未来探索方向。
在ICIs问世之前，经铂类化疗进展的mUC患者几乎面临无药可用的困境。2016-2017年间，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等PD-1/PD-L1抑制剂率先在二线治疗中撕开突破口。
KEYNOTE-045研究无疑是该阶段最具标志性的III期试验。该研究共纳入542例铂类治疗后进展的mUC患者，随机分配至帕博利珠单抗组或研究者选择的化疗组（紫杉醇、多西他赛或长春氟宁）。结果表明，帕博利珠单抗组中位OS达到10.3个月，较化疗组的7.4个月显著延长（HR 0.73，P=0.002），且3-5级治疗相关不良事件发生率明显更低（15.0% vs 49.4%）[1]。上述数据直接确立了帕博利珠单抗在铂类耐药mUC中的标准二线地位。
同期，阿替利珠单抗在IMvigor210队列2中也展现出持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为23%，中位OS达15.9个月[2]。进一步来看，该研究对PD-L1表达与疗效的关系进行了探索，发现PD-L1高表达（IC2/3）患者的获益幅度更大，但低表达人群同样能观察到一定程度的临床改善。这意味着，PD-L1作为预测标志物在膀胱癌中的价值仍有待更精准的界定。
这些二线阶段的探索共同验证了ICIs在铂类失败后mUC中的治疗潜力，也为后续免疫治疗向一线场景延伸奠定了重要基础。
临床上，约30%-50%的mUC患者因肌酐清除率<60 mL/min、ECOG PS 2、听力受损或周围神经病变等原因无法接受顺铂。针对这部分人群，既往的标准方案是卡铂联合吉西他滨，但整体疗效欠佳，中位OS仅约9个月。
IMvigor130研究率先尝试将阿替利珠单抗单药用于顺铂不耐受的一线患者。这项III期研究设有三个队列，其中队列1评估阿替利珠单抗联合铂类化疗，队列2评估阿替利珠单抗单药。在PD-L1高表达（IC2/3）的顺铂不耐受亚组中，阿替利珠单抗单药相比化疗呈现出OS获益趋势（中位OS 18.6个月 vs 10.0个月），但由于该分析属于探索性终点，并未达到正式的统计学显著性要求[3]。
KEYNOTE-052研究则专门聚焦顺铂不耐受的一线人群，评估帕博利珠单抗单药的疗效。这项II期研究入组370例患者，总体ORR为24%，中位OS为11.3个月；而在PD-L1 CPS≥10的亚组中，ORR提升至47.3%，中位OS达到18.5个月[4]。凭借这些数据，帕博利珠单抗获得了FDA加速批准，用于顺铂不耐受的一线mUC患者。
不过，随后的KEYNOTE-361确认性研究带来了新的思考。该III期研究未能证实帕博利珠单抗联合化疗优于单纯化疗（中位OS 17.0个月 vs 14.3个月，HR 0.86，P=0.0407，未跨越预设显著性界值），帕博利珠单抗单药对比化疗也未能显示出OS优效性[5]。上述结果提示，在未经生物标志物筛选的全人群中，免疫单药用于一线治疗的价值需要更为审慎地评估。
随着免疫治疗在二线及顺铂不耐受一线人群中逐步积累经验，研究者开始尝试将ICIs与铂类化疗联合应用于一线全人群。其理论依据在于：化疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡、重塑肿瘤微环境等方式，协同增强免疫治疗的抗肿瘤作用。
IMvigor130队列1首次在III期层面验证了这一联合思路。该队列纳入1213例初治mUC患者，随机接受阿替利珠单抗联合铂类化疗、阿替利珠单抗单药或安慰剂联合化疗。结果显示，联合组较化疗组显著延长了中位无进展生存期（PFS）（8.2个月 vs 6.3个月，HR 0.82，P=0.007），但OS的改善尚未达到统计学显著性（中位OS 16.0个月 vs 13.4个月，HR 0.83，P=0.027，未跨越预设界值）[3]。
真正改写临床实践的是KEYNOTE-A39/EV-302研究。这项III期试验对比了帕博利珠单抗联合enfortumab vedotin（EV，一种靶向Nectin-4的抗体药物偶联物）与标准化疗一线治疗mUC的疗效。数据显示，联合组中位PFS高达12.5个月，显著优于化疗组的6.3个月（HR 0.45，P<0.001）；中位OS更是达到31.5个月，几乎是化疗组16.1个月的两倍（HR 0.47，P<0.001）[6]。这一突破性成果使EV联合帕博利珠单抗迅速跃升为mUC一线治疗的新标准。
CheckMate-901研究则提供了另一种联合路径的证据。该研究评估纳武利尤单抗联合吉西他滨/顺铂对比单纯化疗一线治疗mUC，联合组中位OS为21.7个月，优于化疗组的18.9个月（HR 0.78，P=0.017），中位PFS同样获得显著改善（HR 0.72，P=0.001）[7]。
除了一线联合方案外，维持免疫治疗为mUC患者开辟了另一条延长生存的路径。JAVELIN Bladder 100研究正是这一模式的开创者：针对一线铂类化疗后疾病未进展的mUC患者，随机给予阿维鲁单抗维持治疗或最佳支持治疗。
结果表明，阿维鲁单抗维持治疗组的中位OS显著优于对照组（21.4个月 vs 14.3个月，HR 0.69，P=0.001），且这一获益在PD-L1阳性人群（HR 0.56）和全人群（HR 0.69）中均保持一致[8]。该研究首次证实，在化疗控制病情后序贯使用免疫维持治疗，能够有效延长mUC患者的总生存，从而为"化疗诱导-免疫维持"模式提供了高级别循证支持。
从临床实践角度看，这一策略的优势在于无需改变既有的一线化疗方案，而是在化疗起效的基础上"接力"免疫治疗，尽可能延长一线获益窗口。对于不适合接受EV联合方案或免疫联合化疗的患者而言，维持治疗无疑提供了一种切实可行的替代选择。
纵观免疫治疗在膀胱癌领域的演进历程，一条从后线到前线、从单药到联合、从被动挽救到主动布局的"进阶路线图"已清晰可见。
在二线治疗中，以KEYNOTE-045为代表的研究确立了ICIs在铂类失败后的标准地位，让这部分预后极差的患者首次拥有了延长生存的武器。进入一线治疗后，免疫策略经历了从"顺铂不耐受人群的替代选择"到"联合化疗或ADC"再到"维持治疗"的多层次拓展。其中，EV联合帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-A39研究中OS近乎翻倍的亮眼数据，正在深刻重塑mUC一线治疗格局；而JAVELIN Bladder 100研究则成功开创了化疗后免疫维持的全新范式。
尽管如此，现有证据体系仍存在一定局限。首先，不同联合策略之间尚缺乏头对头比较，临床医生在选择EV联合帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗联合化疗时，更多需依赖患者个体特征、药物可及性及临床经验。其次，PD-L1作为预测标志物的可靠性在膀胱癌中仍存争议，各研究采用的检测平台与临界值不尽相同，制约了其在实际决策中的指导作用。此外，免疫耐药的机制解析及耐药后的应对策略，仍是亟待攻克的难题。
对于临床医生而言，制定mUC一线治疗方案时应全面权衡患者的顺铂耐受能力、Nectin-4表达状态、PD-L1水平、肿瘤负荷及个人意愿。在循证医学快速迭代的当下，鼓励符合条件的患者参与高质量临床研究始终是优选策略。展望未来，基于生物标志物的精准分层、新型联合模式（如双免疫联合、ADC联合免疫等）以及围手术期免疫治疗的深入探索，有望进一步推动膀胱癌诊疗水平的提升。
参考文献
[1] Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015-1026.
[2] Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909-1920.
[3] Galsky MD, Arija JÁA, Bamias A, et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547-1557.
[4] Balar AV, Castellano D, O'Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483-1492.
[5] Powles T, Csőszi T, Özgüroğlu M, et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(7):931-945.
[6] Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med. 2024;390(10):875-888.
[7] van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus gemcitabine-cisplatin in advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2023;389(19):1778-1789.
[8] Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218-1230.
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