过去十年间，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗格局经历了深刻重塑。以醋酸阿比特龙为代表的雄激素受体通路抑制剂（ARPI），与以Lu-177-PSMA-617为代表的PSMA靶向放射配体疗法，分别从内分泌抑制和精准放射两个维度拓展了临床选择。目前，NCCN指南已将阿比特龙联合泼尼松列为mCRPC的一线新型激素治疗选项，同时也在持续调整Lu-177-PSMA-617的推荐定位[1][2]。
随着PSMAfore、VISION等关键III期试验数据相继公布，一个核心争议逐渐浮出水面：阿比特龙与Lu-177-PSMA-617之间究竟是“替代”还是“序贯”关系？ARPI治疗失败后，是继续换用另一种ARPI，还是直接转向Lu-177-PSMA-617？在启动Lu-177-PSMA-617前，先使用阿比特龙还是恩扎卢胺，疗效是否存在差异？NCCN 2025版指南的更新正是围绕这些临床痛点展开。
本文将结合最新指南综述、PSMAfore最终总生存分析、VISION试验及真实世界序贯研究数据，系统梳理指南更新背后的循证基础与现存争议，为临床决策提供参考框架。
ARPI与Lu-177-PSMA-617：从"先后之争"到"分层决策"
NCCN指南对mCRPC的治疗推荐，正逐步摆脱简单的“一线/二线”线性思维，转向基于患者特征与生物标志物的分层决策模式。2025版NCCN指南明确将阿比特龙联合泼尼松列为mCRPC的优选新型激素治疗（NHT）之一，与恩扎卢胺并列[1]。与此同时，Lu-177-PSMA-617在指南中的定位也在不断前移——从最初仅推荐用于既往接受过ARPI和紫杉类化疗的患者，逐步扩展至更早期的治疗线数。
2026年发表的一项指南综述，系统梳理了包括NCCN 2025、EAU 2025、ASCO 2025在内的六大国际学会对Lu-177-PSMA-617放射配体治疗的推荐意见[3]。该综述指出，各指南在Lu-177-PSMA-617的推荐线数上已呈现趋同态势：对于PSMA阳性mCRPC患者，Lu-177-PSMA-617被推荐作为ARPI进展后的治疗选择，且部分指南已将其位置前移至紫杉类化疗之前。推动这一变化的核心证据来自PSMAfore试验。
PSMAfore是一项开放标签、国际多中心III期随机对照试验（NCT04689828），在全球74个中心开展，纳入PSMA阳性、既往仅接受过一种ARPI治疗后进展且未接受过紫杉类化疗的mCRPC患者，按1:1随机分配至Lu-177-PSMA-617组（7.4 GBq，每6周一次，共6周期）或ARPI更换组（换用阿比特龙或恩扎卢胺）[4]。主要终点为影像学无进展生存期（rPFS）。结果显示，Lu-177-PSMA-617显著延长了rPFS，进一步支持了在ARPI进展后、紫杉类化疗前引入Lu-177-PSMA-617的临床价值[4]。
PSMAfore最终OS分析：交叉效应带来的解读困境
PSMAfore试验的最终总生存（OS）分析于2025年发表，其结果引发了广泛讨论。在意向治疗（ITT）分析中，Lu-177-PSMA-617组与ARPI更换组的OS差异未达到统计学显著性[5]。具体而言，Lu-177-PSMA-617组的中位OS为24.48个月，而ARPI更换组的OS数据因高交叉率受到显著影响——该组中有60.3%（141/234）的患者在中心确认影像学进展后交叉接受了Lu-177-PSMA-617治疗，占所有符合交叉条件患者的75.4%[5]。
研究者采用IPCW（逆概率删失加权）方法对交叉效应进行校正后，分析提示交叉对OS结果产生了显著混杂[5]。这意味着，不能简单地将ITT分析中OS未达统计学差异的结果，等同于“Lu-177-PSMA-617在OS方面与ARPI更换等效”。相反，在如此高的交叉率背景下，Lu-177-PSMA-617组仍能维持rPFS的显著获益，且交叉校正后的OS分析也提示了潜在获益。上述结果共同支持将Lu-177-PSMA-617作为ARPI进展后、适合延迟紫杉类化疗患者的有效替代选择[5]。
值得注意的是，PSMAfore试验中ARPI更换组的对照方案包含阿比特龙和恩扎卢胺两种药物，但试验设计并未针对这两种ARPI进行分层随机或预设亚组比较。因此，无法从现有数据中直接得出“阿比特龙更换为恩扎卢胺”与“直接换用Lu-177-PSMA-617”之间的头对头比较结论。
序贯策略的争议：阿比特龙 vs 恩扎卢胺，谁更适合作为Lu-177-PSMA-617的前序治疗？
一个日益受到关注的问题是：在Lu-177-PSMA-617之前使用阿比特龙还是恩扎卢胺，是否会影响后续放射配体治疗的疗效？这一问题在NCCN指南中尚未得到明确回答，但已有回顾性研究提供了初步线索。
2025年发表的一项土耳其多中心回顾性研究纳入了214例接受Lu-177-PSMA-617治疗的mCRPC患者，其中103例在Lu-177-PSMA-617前曾接受ARPI治疗（恩扎卢胺59例，阿比特龙44例）[6]。结果显示，恩扎卢胺组的中位OS显著长于阿比特龙组（12.8个月 vs 6.9个月，P=0.021），中位PFS也呈现出有利趋势（7.6个月 vs 5.3个月，P=0.068）[6]。此外，恩扎卢胺组患者的PSMA SUVmax更高（>20的比例更大），且更高的SUVmax与更长的OS显著相关（15.1个月 vs 7.8个月，P=0.016）[6]。
这一发现与恩扎卢胺可能上调PSMA表达的临床前假设相吻合。然而，必须强调该研究的回顾性性质、样本量有限以及两组基线特征可能存在的不平衡。研究者也明确指出，这些发现“需要进一步的前瞻性研究验证”[6]。就目前的临床实践而言，尚不能基于这些数据做出“优先使用恩扎卢胺而非阿比特龙作为Lu-177-PSMA-617前序治疗”的推荐。NCCN指南当前同样未对ARPI的序贯选择做出差异化推荐。
从VISION到PSMAfore：证据链的延伸与指南更新的逻辑
理解NCCN指南更新的逻辑，需要将VISION和PSMAfore两项关键III期试验串联起来审视。VISION试验证实，在既往接受过至少一种ARPI和1-2线紫杉类化疗的mCRPC患者中，Lu-177-PSMA-617联合标准治疗（SOC）相较于单独SOC显著延长了rPFS和OS[7]。该试验中，SOC允许包含阿比特龙或恩扎卢胺，这意味着VISION实际上评估了Lu-177-PSMA-617与ARPI联合使用的模式。
PSMAfore则进一步将Lu-177-PSMA-617的应用窗口前移——在紫杉类化疗之前、仅一种ARPI进展后即开始使用。两项试验共同构建了Lu-177-PSMA-617在mCRPC不同治疗线数中的证据体系。NCCN指南的更新正是基于这一逐步积累的证据链，将Lu-177-PSMA-617的推荐从后线逐步扩展至更早期阶段。
不过，关于阿比特龙与Lu-177-PSMA-617“联合”使用的直接证据仍然有限。VISION试验中Lu-177-PSMA-617是与SOC（可包含ARPI）联合使用的，但该试验并非专门设计用于评估“阿比特龙+Lu-177-PSMA-617”联合方案相较于序贯方案的优劣。目前，NCCN指南中阿比特龙和Lu-177-PSMA-617的推荐更多体现为“序贯”关系而非“联合”关系——即阿比特龙作为ARPI治疗选择之一，在疾病进展后可考虑换用Lu-177-PSMA-617。
NCCN指南对阿比特龙和Lu-177-PSMA-617的推荐更新，反映了mCRPC治疗从“单一通路抑制”向“多机制序贯/联合”的范式转变。现有证据支持阿比特龙作为mCRPC一线ARPI治疗的地位，同时也支持Lu-177-PSMA-617在ARPI进展后、紫杉类化疗前作为有效的治疗选择[1][4][5]。
尽管如此，围绕阿比特龙与Lu-177-PSMA-617的关系，仍有若干关键问题悬而未决。首先，PSMAfore试验中高交叉率导致的OS解读困境提示，ARPI进展后直接换用Lu-177-PSMA-617的策略可能优于更换另一种ARPI，但这一推论尚需更直接的对比证据支持。其次，回顾性数据提示恩扎卢胺作为Lu-177-PSMA-617前序治疗可能优于阿比特龙，但该发现来自非随机研究，存在偏倚风险，暂不能作为改变临床实践的依据[6]。第三，“阿比特龙+Lu-177-PSMA-617”联合方案与序贯方案的优劣比较，目前仍缺乏专门设计的临床试验数据。
从临床实践角度看，阿比特龙和Lu-177-PSMA-617应被视为mCRPC治疗武器库中两种机制互补的工具，而非相互排斥的选择。对于PSMA阳性mCRPC患者，阿比特龙可作为一线ARPI治疗，而在疾病进展后，应考虑引入Lu-177-PSMA-617，而非简单地更换另一种ARPI。未来，仍需前瞻性随机试验来进一步明确ARPI序贯选择、联合方案以及生物标志物指导下的个体化治疗路径。
参考文献
[1] Torii S, Torii-Goto A, Tanizawa T, et al. Compatibility of hypokalaemia caused by low-dose prednisolone plus abiraterone acetate therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer. J Pharm Health Care Sci. 2023.
[2] Treatment gains from the "sandwich method" of abiraterone acetate for men with metastatic prostate cancer: a case report and sharing of our experience. BMC Urol. 2023.
[3] Al-Khanaty A, Chen D, Walbaum J, et al. Guideline of guidelines: lutetium-177 PSMA radioligand therapy in advanced prostate cancer. BJU Int. 2026;138(3):359-369.
[4] Morris MJ, Castellano D, Herrmann K, et al. 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2024;404(10459):1227-1239.
[5] Fizazi K, Chi KN, Shore ND, et al. Final overall survival and safety analyses of the phase III PSMAfore trial of [177Lu]Lu-PSMA-617 versus change of androgen receptor pathway inhibitor in taxane-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol. 2025;36(11):1319-1330.
[6] Yazgan SC, Kayaş K, Arslan Ç, et al. Enhancing outcomes in mCRPC: the impact of androgen receptor inhibitor sequencing before 177Lu-PSMA-617 therapy. Oncologist. 2025;30(9).
[7] Kuo PH, Morris MJ, Hesterman J, et al. Quantitative 68Ga-PSMA-11 PET and Clinical Outcomes in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Following 177Lu-PSMA-617 (VISION Trial). Radiology. 2024;312(2):e233460.
陈勃翰发布于 
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