过去十年间，晚期泌尿系统肿瘤的治疗格局经历了深刻重塑。无论是转移性肾细胞癌（mRCC）、转移性前列腺癌还是尿路上皮癌，以免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的方案已成为mRCC一线治疗的主流选择[1]。但联合治疗绝非简单的药物叠加。如何在增效与减毒之间寻找平衡，又如何在不同瘤种和治疗线数中灵活调整策略，始终是临床实践的核心难题。
作为我国自主研发的高选择性VEGFR2 TKI，阿帕替尼已在胃癌、肝癌等实体瘤中积累了扎实的循证证据[2]。近年来，其在晚期泌尿肿瘤领域的探索逐渐从单药走向联合，从后线推向前线，并从“全量联合”演变为“低剂量持续给药”的精细化模式。这种“加减法”思维——联合免疫治疗时降低阿帕替尼剂量以平衡毒性，或在放疗基础上叠加抗血管效应以增强局部控制——正成为该领域值得关注的研究方向。
本文将结合最新临床研究证据，梳理阿帕替尼联合方案在肾细胞癌和前列腺癌中的疗效与安全性数据，探讨“加减法”策略背后的科学逻辑及其对临床决策的启示。
阿帕替尼的核心药理特征在于对VEGFR2的高度选择性抑制，这使其在抗血管生成类TKI中具有独特的定位。与舒尼替尼、索拉非尼等多靶点TKI相比，阿帕替尼对VEGFR2的IC50值更低，脱靶效应相对更少，理论上可在较低剂量下实现有效的血管正常化[2]。
这一机制在泌尿肿瘤中尤为关键。肾透明细胞癌（ccRCC）的分子特征为VHL基因失活引发的HIF/VEGF通路持续激活，其肿瘤微环境呈现高度免疫抑制状态——大量CD8+ T淋巴细胞虽有浸润但功能受抑，同时伴随异常血管生成[3]。抗血管生成药物通过阻断VEGF信号，不仅能直接抑制肿瘤血管生成，还能借助“血管正常化”效应改善免疫细胞浸润，逆转VEGF介导的免疫抑制，进而与ICI产生协同作用[1][3]。
上述“抗血管+免疫”的协同逻辑，正是阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在mRCC中开展探索的生物学基础。值得注意的是，临床前研究提示，低剂量、持续给药的抗血管TKI方案可能比高剂量间歇给药更有利于维持血管正常化窗口，从而最大化免疫协同效应——这也构成了“减法”策略的核心科学假设。
卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼：一线TKI失败后的新证据
2026年，Cai等人在BMC Medicine发表了一项单臂、两中心II期研究，首次前瞻性评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于一线TKI治疗失败后、ICI初治的转移性ccRCC患者[4]。该研究共入组41例患者，给予卡瑞利珠单抗200 mg每2周一次联合阿帕替尼250 mg每日一次，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性，主要终点为无进展生存期（PFS）。
结果显示，中位随访19.0个月时，中位PFS达到11.6个月（95% CI，6.2-18.5），中位总生存期（OS）尚未达到，客观缓解率（ORR）为41.5%[4]。在二线治疗背景下，这一数据颇具临床意义——既往一线TKI失败后，传统二线TKI单药的ORR通常在20%-30%区间，中位PFS多停留在4-6个月水平。
该研究中尤为引人关注的是“减法”设计：阿帕替尼剂量设定为250 mg每日一次，远低于其在胃癌等瘤种中获批的850 mg标准剂量。这一低剂量策略并非随意为之。在联合ICI的背景下，过强的VEGFR抑制可能导致血管过度修剪，反而阻碍免疫细胞和药物向肿瘤内递送。250 mg的剂量选择体现了“适度抑制、优化微环境”的治疗理念。
安全性方面，该联合方案整体可控，但仍需警惕免疫相关不良事件（irAE）与抗血管生成相关毒性的叠加风险。此前Han等人已报告了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中发生的垂体炎病例，提示临床实践中不可忽视罕见却具有临床意义的irAE[5]。
与RCC中的“减法”思路形成对照，阿帕替尼在前列腺癌中的探索更多体现为“加法”逻辑——即在现有治疗基础上叠加抗血管生成效应，以期增强局部或全身控制。
Zhao等人开展了一项多中心探索性研究，评估阿帕替尼单药及联合放疗在症状性骨转移前列腺癌（SBPC）患者中的安全性与疗效[6]。研究分为两个阶段：I期剂量递增阶段纳入18例患者，分别接受阿帕替尼250 mg隔日一次、250 mg每日一次和500 mg每日一次；II期扩展阶段将250 mg每日一次队列扩展至20例，并联合放疗（6 Gy/次，共5次），同时与10例单纯放疗患者进行对照。
I期研究显示，阿帕替尼相关不良事件以乏力、食欲减退、手足综合征、蛋白尿和高血压为主，3级不良事件包括高血压、蛋白尿和肝功能异常。进入II期后，联合治疗组的不良事件发生率较单药组或单纯放疗组有所增加，但同时联合组中有12例患者（63%）实现了PSA下降≥50%[6]。
这种“加法”策略的理论依据在于：放疗可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡并促进抗原释放，具备产生“远隔效应”的潜力；而抗血管生成药物则可能通过改善肿瘤氧合状态来增强放疗敏感性。不过，该研究样本量有限且为非随机设计，联合组不良事件的增加也提示，“加法”策略需要更审慎的风险-获益评估。
此外，Ren等人报告了一例79岁前列腺癌患者在接受阿帕替尼联合化疗后发生肠系膜上动脉夹层动脉瘤的病例[7]。这进一步提醒我们，对于合并血管基础疾病的老年前列腺癌患者，抗血管生成治疗的血管毒性风险不容忽视。
「加减法」的临床决策框架：瘤种、线数与患者特征的三角权衡
综合现有证据，阿帕替尼在晚期泌尿肿瘤中的联合策略可归纳为以下决策框架：
肾细胞癌——“减法”优先。 在联合ICI时，阿帕替尼250 mg每日一次的低剂量方案已展现出有前景的疗效和可管理的安全性[4]。这一策略契合当前mRCC领域“TKI+ICI联合治疗”的主流趋势，同时通过降低TKI剂量优化了毒性谱。对于一线TKI失败后、ICI初治的患者，该方案提供了一种有别于传统TKI序贯治疗的新选择。
前列腺癌——“加法”审慎。 阿帕替尼联合放疗在骨转移性前列腺癌中显示出PSA应答的初步信号，但毒性增加和血管不良事件风险仍需高度关注[6][7]。目前该领域证据尚处于早期探索阶段，不足以支持常规临床应用。未来研究需进一步明确获益人群的分子标志物，并探索更优的剂量与时序组合。
尿路上皮癌——证据空白。 截至目前，PubMed中尚无阿帕替尼在膀胱癌或尿路上皮癌中的临床研究发表。这一空白既可能反映抗血管生成TKI在该瘤种中治疗空间相对有限，也可能提示未来的潜在探索方向。
从更宏观的视角看，“加减法”的本质是对联合治疗中协同效应与重叠毒性的精细调控。在免疫治疗时代，抗血管生成药物的角色正从“直接抗肿瘤”向“免疫微环境调节”转变，这要求临床医生重新审视TKI的剂量、时序及联合对象[1][3]。
阿帕替尼联合方案在晚期泌尿肿瘤中的探索，生动诠释了“加减法”策略的临床价值。在转移性肾细胞癌中，卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼（250 mg每日一次）在一线TKI失败后取得了中位PFS 11.6个月、ORR 41.5%的疗效数据，且安全性可管理。这体现了“减法”策略的优势——通过降低TKI剂量优化联合方案的耐受性，同时保留免疫协同效应[4]。而在前列腺癌中，阿帕替尼联合放疗的“加法”策略虽带来了PSA深度应答的初步信号，但毒性增加和罕见血管不良事件提示，该策略需要更严格的患者筛选与风险监控[6][7]。
必须指出，当前证据仍存在明显局限。RCC领域的II期研究为单臂设计，样本量仅41例，缺乏与标准治疗的直接对比；前列腺癌领域的探索性研究样本量更小且非随机化；尿路上皮癌领域则尚无相关临床数据。此外，阿帕替尼在泌尿肿瘤中的最佳剂量、联合时序、疗效预测生物标志物以及长期安全性，均有待进一步验证。
对临床医生而言，现阶段较为合理的认知是：在mRCC二线治疗中，卡瑞利珠单抗联合低剂量阿帕替尼可作为ICI初治患者的治疗选择之一，但需在充分知情和密切监测下实施；在前列腺癌中，阿帕替尼联合放疗仍应限于临床研究范畴。未来，随着更大样本随机对照研究的开展及生物标志物探索的深入，“加减法”策略有望从经验性调整迈向精准化决策，为晚期泌尿肿瘤患者提供更优化的联合治疗路径。
参考文献
[1] Rossi E, Bersanelli M, Gelibter AJ, et al. Combination Therapy in Renal Cell Carcinoma: the Best Choice for Every Patient? Curr Oncol Rep. 2021;23(12):147. doi:10.1007/s11912-021-01140-9.
[2] Geng R, Song L, Li J, Zhao L. The safety of apatinib for the treatment of gastric cancer. Expert Opin Drug Saf. 2018;17(11):1145-1150. doi:10.1080/14740338.2018.1535592.
[3] Catalano M, Procopio G, Sepe P, et al. Tyrosine kinase and immune checkpoints inhibitors in favorable risk metastatic renal cell carcinoma: Trick or treat? Pharmacol Ther. 2023;249:108499. doi:10.1016/j.pharmthera.2023.108499.
[4] Cai X, Zheng X, Wang D, et al. Camrelizumab plus apatinib for immune checkpoint inhibitor-naive patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma after first-line tyrosine kinase inhibitor treatment failure: a single-arm phase 2 trial. BMC Med. 2026;24(1). doi:10.1186/s12916-026-04867-z.
[5] Han X, Meng M, Zhang T, et al. Hypophysitis: A rare but noteworthy immune-related adverse event secondary to camrelizumab therapy. J Cancer Res Ther. 2022;18(5):1440-1443. doi:10.4103/jcrt.jcrt_831_21.
[6] Zhao F, Tian W, Zeng M, et al. Apatinib alone or combined with radiotherapy in metastatic prostate cancer: Results from a pilot, multicenter study. Oncotarget. 2017;8(67):110774-110784. doi:10.18632/oncotarget.22719.
[7] Ren T, Gu J, Wang D, Zhao L. Mesenteric Artery Dissection Aneurysm Associated with Apatinib in a Prostate Cancer Patient: A Case Report and Literature Review. Res Rep Urol. 2025;17:263-270. doi:10.2147/RRU.S523768.
韩天栋发布于 
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