新型雄激素受体（AR）抑制剂已成为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准治疗选择。但随着临床应用的深入，一个颇具争议的问题逐渐浮现：以高甘油三酯血症和体重增加为代表的脂代谢相关毒性，究竟只是需要干预的不良反应，还是可能蕴含着与疗效相关的信号？这一问题的答案，将直接影响临床医生对治疗相关代谢异常的处理策略——是积极干预，还是在可接受范围内“容忍”其发生。
瑞维鲁胺是我国自主研发的新型口服AR抑制剂。在CHART III期研究中，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）显著改善了高瘤负荷mHSPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），目前已在中国获批上市。值得注意的是，在该研究的安全性数据中，高甘油三酯血症和体重增加是最常见的≥3级不良事件之一，由此引发了学界对其性质的深入探讨。
近期，一项基于CHART研究的post hoc分析首次系统评估了瑞维鲁胺治疗期间肝毒性和脂代谢相关毒性（LMRT）与生存结局及生活质量（QoL）之间的关联。本文将围绕这一核心证据，结合同类药物的背景数据，探讨瑞维鲁胺脂代谢效应的本质——是不良反应，还是疗效信号，抑或两者兼而有之。
脂代谢异常：新型AR抑制剂的"类效应"还是瑞维鲁胺的独特信号？
理解瑞维鲁胺的脂代谢效应之前，有必要将其置于新型AR抑制剂的整体安全性背景中进行审视。ADT本身即可引起一系列代谢综合征样改变，包括胰岛素抵抗、血脂异常和体脂分布变化[3]。在此基础上，新型AR通路抑制剂（ARPIs）进一步叠加了代谢层面的影响。一项基于Medicare数据的真实世界研究显示，接受AR抑制剂治疗的晚期前列腺癌患者面临显著的心血管代谢事件风险[4]。
在CHART研究中，瑞维鲁胺联合ADT组最常见的≥3级不良事件包括高血压、高甘油三酯血症、体重增加、贫血和低钾血症[1]。从整体安全性来看，瑞维鲁胺组严重不良事件发生率为28%，比卡鲁胺组为21%，两组均未发生治疗相关死亡[1]。与恩扎卢胺、阿帕他胺等同类药物相比，这种安全性特征既有重叠也有差异——疲劳和皮疹在后两者中更为突出，而瑞维鲁胺的脂代谢异常信号似乎更为明显[2]。
不过，将脂代谢异常简单归类为“不良反应”可能过于片面。在肿瘤治疗领域，某些治疗相关毒性的出现有时与更强的药物暴露或更活跃的药效学效应相关，从而可能间接反映抗肿瘤活性。这种“毒性-疗效关联”假说已在多种靶向药物和免疫治疗中得到验证，但在AR抑制剂领域尚缺乏系统评估。
CHART post hoc分析：脂代谢相关毒性预示更优生存
2025年发表的一项CHART研究post hoc分析，首次为瑞维鲁胺脂代谢效应的性质提供了关键证据[5]。该分析将脂代谢相关毒性（LMRT）定义为治疗期间出现的高甘油三酯血症和/或体重增加，并系统评估了其与rPFS、OS及QoL的关联。
研究结果显示，发生LMRT的患者rPFS和OS均显著延长[5]。更值得关注的是，与无≥3级事件的患者相比，≥3级LMRT患者的QoL评分较基线改善更为显著[5]。这一发现提示：脂代谢异常的出现不仅未损害患者的生活质量，反而可能与更好的生存结局和QoL改善存在关联。
针对这一现象，研究者提出了几种可能的解释。首先，体重增加可能反映了食欲和营养状况的改善，进而提升了整体健康水平。其次，脂代谢相关毒性的出现可能提示更活跃的药物代谢，由此促进更好的肿瘤控制、缓解癌症相关症状，最终改善QoL[5]。此外，患者在发生脂代谢异常后可能采取了适当的运动和饮食干预，这也可能部分解释了QoL评分的提升。
尽管上述数据似乎支持脂代谢效应具有“疗效信号”的属性，但研究者同时强调了一个关键的方法学警示：脂代谢相关毒性的发生应被解读为药物代谢或生活方式改变的替代标志物，而非毒性本身的直接有益效应[5]。
这一区分至关重要。从药理学角度来看，高甘油三酯血症和体重增加本身并不具备抗肿瘤活性。它们更可能是药物强效抑制AR信号通路后，机体代谢网络发生适应性改变的“副产品”。AR信号在调节脂质代谢、胰岛素敏感性和能量平衡中发挥重要作用，强效AR抑制可能通过解除雄激素对脂蛋白脂酶等关键代谢酶的调控，导致血脂谱改变。
因此，更准确的理解或许是：LMRT的出现可能反映了药物已达到有效的药理学暴露水平，而正是这种充分的靶点抑制带来了生存获益。换言之，LMRT本身是一个“标志”而非“机制”。正如研究者所强调的，“这些关联可能反映了多种因素的交互作用，并不意味着毒性本身具有直接的有益效应”[5]。
对于临床医生而言，上述证据的核心启示可以归纳为以下几点：
第一，脂代谢异常不应成为终止瑞维鲁胺治疗的理由。 现有证据表明，LMRT的发生与更优的生存结局相关，且≥3级LMRT患者反而获得了更显著的QoL改善[5]。在缺乏明确证据表明脂代谢异常直接导致不良临床后果的情况下，因高甘油三酯血症或体重增加而中断有效的抗肿瘤治疗可能得不偿失。
第二，代谢监测和管理仍是必要的。 尽管LMRT与良好预后相关，但持续未控制的高甘油三酯血症可能增加胰腺炎和远期心血管事件的风险。ADT和ARPIs均已被证实可增加心血管疾病风险[3][4]。因此，在瑞维鲁胺治疗期间应定期监测血脂和体重，对于显著异常者给予生活方式干预和必要的降脂治疗。
第三，肝毒性与脂代谢毒性的临床意义截然不同。 同一post hoc分析显示，肝毒性（转氨酶升高）与生存结局和QoL均无显著关联[5]。这意味着在临床实践中，肝毒性和脂代谢毒性应采取不同的管理策略——前者需要更积极的监测和干预，后者则可在可控范围内更为“容忍”。
第四，现有证据的局限性需要正视。 该post hoc分析基于III期RCT数据，其结论需要在真实世界人群中进一步验证。此外，LMRT与生存的关联是否独立于已知预后因素、是否存在阈值效应、不同AR抑制剂之间是否存在差异，这些问题目前尚无法回答。
瑞维鲁胺的脂代谢效应兼具不良反应与疗效信号的双重属性，但更准确地说，它是一种“药效替代标志物”。CHART研究的post hoc分析首次提供了系统性证据：发生LMRT的高瘤负荷mHSPC患者rPFS和OS均显著延长，且≥3级LMRT与更显著的QoL改善相关[5]。不过，这种关联反映的很可能是药物有效暴露与代谢适应性改变的综合结果，而非脂代谢异常本身发挥了直接的治疗作用。
从临床实践角度出发，在瑞维鲁胺治疗过程中出现的可控性脂代谢异常，不应被视为终止有效治疗的指征，而应在继续治疗的前提下进行适当监测与管理。相比之下，肝毒性与生存获益无关，需要采取更为积极的干预策略。
需要注意的是，现有证据仍存在一定局限。该post hoc分析的回顾性设计使其无法确立因果关系，LMRT的定义和分级标准在不同研究间可能存在差异，且目前尚缺乏瑞维鲁胺与其他新型AR抑制剂在脂代谢效应方面的头对头比较数据。未来仍需更大样本、更长随访时间的前瞻性研究以及真实世界数据，来进一步验证LMRT作为预后标志物的价值，并探索其背后的分子机制。与此同时，如何在高甘油三酯血症患者中平衡心血管风险管理与抗肿瘤治疗的持续性，也是亟待解决的临床课题。
参考文献
[1] Gu C, et al. Rezvilutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer: CHART trial. 2023.
[2] Wang D, et al. Case report and literature review of rezvilutamide in the treatment of hormone-sensitive prostate cancer. 2024.
[3] Higano CS. Update on cardiovascular and metabolic risk profiles of hormonal agents used in managing advanced prostate cancer. Urol Oncol. 2020;38(12):912-917.
[4] Faraj KS, Oerline M, Kaufman SR, et al. Adverse events in men with advanced prostate cancer treated with androgen biosynthesis inhibitors and androgen receptor inhibitors. J Natl Cancer Inst. 2024;116(11):1817-1824.
[5] Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism–related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. 2025.
杨学翰发布于 
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