化疗是乳腺癌综合治疗的核心手段，但由此引发的中性粒细胞减少（CIN）始终是影响患者按时、足量完成治疗的关键瓶颈。重度中性粒细胞减少不仅会推高发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生风险，还常迫使临床推迟化疗或下调剂量，进而对远期预后产生不利影响。因此，对于接受中高风险化疗方案的乳腺癌患者，国内外指南均一致推荐使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行一级预防。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）是我国自主研发的新一代聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF）。该药通过定点PEG修饰技术延长了半衰期，使患者在每个化疗周期仅需接受一次皮下注射。自上市以来，硫培非格司亭在乳腺癌领域的临床证据不断丰富。然而，面对不同化疗方案与治疗周期，其疗效优势、安全性特征及最佳应用策略，仍需结合最新研究数据进行系统梳理。
本文将聚焦硫培非格司亭在乳腺癌化疗中的关键III期研究、多周期累积获益、安全性表现以及与短效G-CSF的对比证据，对其临床获益与潜在风险展开再评估，以期为临床合理用药提供参考。
硫培非格司亭在乳腺癌领域的关键注册研究是一项随机、多中心、阳性对照的非劣效III期临床试验[1]。该研究共纳入339例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，按1:1:1的比例随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、硫培非格司亭固定剂量6 mg组或非格司亭（filgrastim）5 μg/kg/d组，并于化疗第1周期实施预防性给药。
从结果来看，第1周期≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间在硫培非格司亭100 μg/kg组为1.06天（95%CI：0.65–1.26），6 mg固定剂量组为1.23天（95%CI：0.84–1.88），而短效非格司亭组则为2.06天（95%CI：1.66–2.46）[1]。两个硫培非格司亭组的持续时间均显著短于非格司亭组，且100 μg/kg组与6 mg固定剂量组之间未见显著差异。
在≥3级中性粒细胞减少发生率方面，硫培非格司亭100 μg/kg组为59.8%，6 mg组为56.6%，非格司亭组为69.9%[1]。三组的FN发生率分别为3.6%、5.3%和5.3%，组间差异无统计学意义。
上述结果提示，硫培非格司亭单次给药在缩短重度中性粒细胞减少持续时间方面，不仅达到了非劣效于每日注射短效G-CSF的标准，还在数值上体现出一定优势。这意味着患者每周期只需接受一次注射，即可获得至少不逊于连续多日注射的保护效果，从而大幅减少了注射次数与就诊频次。
除单周期疗效外，硫培非格司亭在多周期化疗中展现出的累积获益趋势同样值得关注。Xie等开展的一项开放标签、随机、多中心III期研究（n=569），前瞻性探索了PEG-rhG-CSF在乳腺癌多周期化疗中的应用价值[2]。
在该研究的第1周期中，PEG-rhG-CSF（100 μg/kg或6 mg）与rhG-CSF（5 μg/kg/d）在≥3/4级中性粒细胞减少的发生率和持续时间方面未表现出显著差异。但从第2周期起，PEG-rhG-CSF组的优势开始逐步显现，且这种组间差异随着化疗周期的推进不断扩大。至第4周期时，PEG-rhG-CSF组在≥3/4级中性粒细胞减少的发生率（P=0.0309）和持续时间（P=0.0289）方面均已显著优于rhG-CSF组[2]。
这一“累积获益”现象具有明确的临床意义。乳腺癌辅助化疗通常需持续4–8个周期，随着治疗推进，患者的骨髓储备功能逐渐消耗，中性粒细胞减少的风险与严重程度往往随之递增。PEG-rhG-CSF在多周期中展现出的持续保护效应，可能得益于其更为稳定的药代动力学特征——单次给药后即可维持有效血药浓度，避免了短效G-CSF因每日注射带来的浓度波动。
此外，该研究还观察到PEG-rhG-CSF组所有级别不良事件的发生率呈显著下降趋势（P=0.034），进一步印证了其良好的长期安全性[2]。
安全性特征与短效G-CSF相当，骨痛为最常见不良反应
在安全性层面，硫培非格司亭的总体不良事件谱与短效G-CSF基本相似。Xu等的研究中，硫培非格司亭100 μg/kg组、6 mg组和非格司亭组的治疗相关不良事件发生率分别为28.6%、27.4%和30.1%[1]。骨痛是三组中最常见的治疗相关不良事件，发生率分别为10.7%、8.8%和8.0%，程度多为轻至中度，且均未因骨痛导致停药。
严重不良事件方面，三组间未见显著差异，研究期间也未观察到与治疗相关的死亡事件[1]。值得注意的是，硫培非格司亭组未检出中和性抗药抗体，提示其免疫原性风险较低。
Li等发表的系统综述与meta分析纳入了9项比较PEG化G-CSF与短效G-CSF用于乳腺癌患者的随机对照试验。结果显示，PEG化G-CSF在降低≥3级中性粒细胞减少发生率（RR=0.88，95%CI：0.80–0.97）和缩短≥3级中性粒细胞减少持续时间（WMD=−0.52天，95%CI：−0.90至−0.14）方面均具备显著优势[3]。安全性数据同样令人鼓舞，PEG化G-CSF与短效G-CSF的骨痛发生率无显著差异（RR=1.10，95%CI：0.78–1.55），进一步支持了PEG化制剂的安全性表现。
从"补救治疗"到"预防为主"：硫培非格司亭的临床定位再思考
当前，国内外指南对G-CSF的应用策略已发生明显转变，从既往的“出现中性粒细胞减少后再干预”逐步过渡到“基于风险分层的一级预防”。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南及NCCN指南均推荐，对于FN风险≥20%的化疗方案，应常规给予G-CSF一级预防。
作为长效G-CSF，硫培非格司亭每周期仅需一次的给药模式天然契合“预防为主”的理念。在Xu等的研究中，化疗后48小时单次给予硫培非格司亭，即可将第1周期≥3级中性粒细胞减少的持续时间控制在1天左右[1]，明显低于短效G-CSF的2天。在实际诊疗中，这一差异有望转化为更低的FN风险、更少的住院需求以及更高的化疗相对剂量强度。
不过，现有证据仍存在一定局限。首先，硫培非格司亭的关键III期研究主要纳入接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，化疗方案以蒽环类联合紫杉类为主，其在剂量密集方案或晚期解救化疗中的数据尚不充分。其次，目前仍缺乏与另一种长效G-CSF——培非格司亭（pegfilgrastim）的头对头比较，现有证据多来自与短效非格司亭的对比。此外，针对老年患者、肝功能不全等特殊人群的数据积累也有待加强。
在具体应用中，硫培非格司亭100 μg/kg和6 mg固定剂量两种方式均已证实有效，其中6 mg固定剂量因操作便捷而在临床上更为常用。医生应根据化疗方案的FN风险、患者个体因素（如年龄、既往治疗史、合并症）及治疗目标（根治性或姑息性），综合判断并合理选择G-CSF的类型与给药时机。
硫培非格司亭作为我国自主研发的长效PEG-rhG-CSF，在预防乳腺癌化疗后中性粒细胞减少方面展现出明确的临床价值。关键III期研究提示，单次给药（100 μg/kg或6 mg固定剂量）即可将第1周期≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间缩短至1.06–1.23天，优于短效非格司亭的2.06天[1]。在多周期化疗中，其累积获益优势随周期数增加而逐渐显现，至第4周期时在≥3/4级中性粒细胞减少的发生率和持续时间方面均显著优于短效G-CSF[2]。安全性方面，硫培非格司亭的不良事件谱与短效G-CSF相当，骨痛最为常见但多为轻至中度，整体耐受性良好[1][3]。
从临床实践角度看，硫培非格司亭每周期仅需一次注射的便捷性，有助于提升患者依从性并节约医疗资源，尤其适用于日间化疗或门诊化疗场景。同时，6 mg固定剂量方案简化了计算流程，降低了给药差错风险。
需要指出的是，现有证据主要来源于（新）辅助化疗场景，其在剂量密集方案、晚期解救化疗及特殊人群中的应用数据仍有待补充。此外，硫培非格司亭与其他长效G-CSF制剂的头对头比较尚属空白，不同长效制剂间的疗效与安全性差异有待进一步探索。未来研究可重点关注真实世界中硫培非格司亭对化疗相对剂量强度、FN相关住院率及远期生存结局的影响，以更全面地评估其临床价值。
总体而言，当前证据支持将硫培非格司亭作为乳腺癌中高风险化疗方案中性粒细胞减少一级预防的合理选择。临床决策时，应基于化疗方案的FN风险分层、患者个体特征及治疗目标进行综合考量，从而实现精准的个体化预防。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482. doi: 10.21037/atm.2019.07.95.
[2] Xie J, Cao J, Wang JF, et al. Advantages with prophylactic PEG-rhG-CSF versus rhG-CSF in breast cancer patients receiving multiple cycles of myelosuppressive chemotherapy: an open-label, randomized, multicenter phase III study. Breast Cancer Res Treat. 2018;168(2):389-399. doi: 10.1007/s10549-017-4609-6.
[3] Li X, Zheng H, Yu MC, et al. Is PEGylated G-CSF superior to G-CSF in patients with breast cancer receiving chemotherapy? A systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2020;28(11):5085-5097. doi: 10.1007/s00520-020-05603-w.
[4] Xu B, Tian F, Yu J, et al. A multicenter, randomized, controlled, phase Ⅲ clinical study of PEG-rhG-CSF for preventing chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer and non-small cell lung cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2016;38(1):23-7. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2016.01.005.
[5] Huang X, Li S, Shi W, et al. A prospective, randomized clinical trial of emergency treatment of chemotherapy-induced neutropenia and febrile neutropenia by pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (PEG-rhG-CSF). Br J Clin Pharmacol. 2023;89(1):372-379. doi: 10.1111/bcp.15507.
李翔发布于 
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