肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。长期以来，以铂类为基础的化疗构成了肺癌系统治疗的基石；近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗体药物偶联物（ADC）及PARP抑制剂等新型药物的陆续应用，患者的生存预后得到了显著改善。然而，无论是传统化疗还是新型靶向或免疫治疗，骨髓抑制始终是制约方案顺利实施、影响患者生活质量与远期生存的重要临床问题。
当前，化疗联合免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准方案，血液学毒性的谱系与管理策略也随之发生深刻变化。化疗引起的骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少；相比之下，免疫治疗相关的血液学不良事件发生率虽低，但一旦发生往往病情较重，且目前尚缺乏标准化的管理共识。更值得关注的是，化疗所致血小板减少症（CIT）长期依赖血小板输注或化疗减量/延迟来应对，规范化干预手段相对匮乏。随着新型治疗模式的普及，这一未被满足的临床需求正日益凸显。
本文将围绕肺癌治疗中血液学毒性的流行病学特征、不同血细胞减少的临床影响以及现有管理策略的证据基础，系统梳理该领域的关键问题与最新进展，以期为临床医生提供基于证据的决策参考。
化疗所致骨髓抑制（CIM）是实体瘤治疗中最常见的剂量限制性毒性之一。一项针对乳腺癌、肺癌和结直肠癌患者的在线调查研究显示，在301例受访者中，贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少的报告率分别为61%、59%、37%和34%，其中肺癌患者占33%（100/301）[4]。值得注意的是，64%的患者回忆曾因骨髓抑制而经历化疗剂量调整，79%的患者接受了针对骨髓抑制的干预治疗[4]。这些数据提示，CIM对患者治疗连续性和剂量强度的影响是普遍且实质性的。
从机制层面看，化疗药物通过直接损伤骨髓造血干/祖细胞导致全血细胞减少。以铂类药物为例，其肾毒性还可导致促红细胞生成素（EPO）产生减少，进一步加重贫血[1]。NCCN指南明确指出，肺癌患者在初诊时贫血发生率即显著高于其他实体瘤患者[1]。此外，放疗对骨髓造血微环境的损伤同样不可忽视——一项针对210例接受颅脊髓放疗的原发性中枢神经系统肿瘤患者的回顾性分析显示，约三分之一的患者出现3/4级血液学毒性，包括贫血[1]。
对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），含铂/依托泊苷方案所致骨髓抑制尤为突出。研究显示，该方案可同时导致中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，严重影响治疗实施[5]。在此背景下，骨髓保护药物曲拉西利（trilaciclib）作为一种CDK4/6抑制剂，已被批准用于ES-SCLC患者，在含铂/依托泊苷或拓扑替康方案前给药以减少CIM发生率[5]。
中性粒细胞减少与贫血：管理路径相对成熟，但临床挑战犹存
在三种主要血液学毒性中，中性粒细胞减少的管理路径最为成熟。重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）的问世显著降低了化疗所致中性粒细胞减少的负担[3]。短效G-CSF需要每日给药，而长效制剂如聚乙二醇化重组人G-CSF（pegfilgrastim）通过延长半衰期实现了每周期一次给药，在疗效和安全性相当的前提下显著提高了患者依从性[6]。在中国，硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为国产长效G-CSF，已在乳腺癌等实体瘤患者中验证了其预防化疗所致中性粒细胞减少的疗效和安全性[6]。
贫血的管理则更为复杂。化疗所致贫血可通过红细胞输注或促红细胞生成刺激剂（ESA）进行干预，但ESA的使用与部分患者血栓形成和死亡风险增加相关，限制了其广泛应用[3]。NCCN指南强调，癌症患者贫血的病因常为多因素，包括出血、溶血、营养缺乏、慢性炎症以及肿瘤本身的骨髓浸润等，因此评估和管理需要个体化[1]。
在化疗联合免疫治疗的新模式下，KEYNOTE-189研究的事后分析提供了重要参考。该分析评估了培美曲塞联合铂类及帕博利珠单抗方案的安全性，结果显示在帕博利珠单抗组（n=405）和安慰剂组（n=202）中，大多数非血液学不良事件（恶心、呕吐、腹泻、乏力）和血液学不良事件（发热性中性粒细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少）的≥3级事件中位发生时间和缓解时间相似[7]。上述结果提示，免疫治疗的加入并未显著改变化疗相关血液学毒性的时间模式，但临床医生仍需警惕免疫相关血液学不良事件这一特殊类型。
与中性粒细胞减少和贫血相比，CIT的管理长期处于相对滞后的状态。ISTH止血与恶性肿瘤小组委员会的指南文件指出，CIT在约三分之一的实体瘤患者和约半数的血液系统恶性肿瘤患者中发生[2]。当血小板计数低于100×10⁹/L时，许多化疗方案建议减量或延迟治疗，而剂量强度的降低已被多项研究证实与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）受损相关[2]。
目前，CIT的标准管理手段主要包括化疗剂量调整、周期延迟和血小板输注。然而，血小板输注仅适用于部分4级血小板减少患者，且存在输注无效、血源紧张和过敏等局限性[2]。正如Kuter在其综述中所指出的，CIT的管理尚未在指南中形成统一规范，临床决策很大程度上取决于患者的治疗目标（根治性或姑息性）和出血风险评估[8]。
近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）在CIT治疗中的应用引起了广泛关注。Song和Al-Samkari在其综述中提出了将CIT分为"谷值CIT"（nadir CIT）和"持续性CIT"（persistent CIT）的分类框架：前者通常在下一化疗周期开始前自行恢复，而后者则表现为跨周期的持续性血小板减少，导致出血风险增加以及化疗延迟、减量和终止[9]。对于持续性CIT，TPO-RA提供了新的治疗选择。NCCN指南建议CIT患者参加TPO-RA临床研究，或在无法参加研究时考虑罗米司亭（romiplostim）的说明书外使用[10]。
值得注意的是，新型抗肿瘤药物也在扩大CIT的病因谱。Soff等的综述指出，除传统骨髓抑制性化疗外，PARP抑制剂、ICIs、蛋白酶体抑制剂、TKI、HDAC抑制剂、免疫调节剂以及CAR-T细胞治疗等均可能导致血小板减少[11]。这意味着在肺癌治疗进入多元化时代的背景下，CIT的识别和管理需要更加全面的视角。
ICIs在肺癌治疗中的应用日益广泛，其相关血液学不良事件（Hem-irAEs）虽然总体发生率较低，但一旦发生可能危及生命。一项系统综述纳入了49篇文章共118例病例，结果显示最常见的ICIs相关Hem-irAEs为血小板减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血，粒细胞缺乏和中性粒细胞减少相对少见；患者以黑色素瘤（57.6%）和肺癌（26.3%）为主[12]。
该综述同时指出，ESMO发布的免疫治疗相关毒性管理实践指南中尚未就Hem-irAEs的管理达成共识[12]。目前，糖皮质激素是治疗大多数Hem-irAEs的主要手段，但缺乏标准化的剂量和疗程推荐。NCCN指南也提醒临床医生应熟悉免疫治疗药物的不良反应，包括血液学毒性，并随着这些疗法在癌症治疗中的普及，警惕其他文献记载较少的临床情况[1]。
对于临床医生而言，在肺癌患者接受ICIs治疗期间出现不明原因的血细胞减少时，应将免疫相关血液学毒性纳入鉴别诊断，及时评估并启动包括糖皮质激素在内的干预措施，同时权衡继续或暂停免疫治疗的利弊。
随着肺癌治疗手段的不断丰富，血液学毒性的管理理念正在从"发生后再干预"向"预防为主、全程管理"转变。G-CSF的预防性应用已在临床实践中广泛推广，而TPO-RA在CIT中的探索也正从"治疗"向"二级预防"延伸。一项针对淋巴瘤患者的I期研究显示，罗米司亭二级预防可在近半数化疗周期中有效预防4级血小板减少，并显著减少血小板输注需求，使大多数患者能够维持计划的化疗剂量强度[13]。
海曲泊帕作为口服非肽类TPO-RA，已在中国获批用于免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA），其用于CIT的III期临床研究正在进行中[14]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究评估了海曲泊帕在晚期实体瘤患者CIT管理中的作用[15]。此外，海曲泊帕联合重组人促血小板生成素（rhTPO）治疗实体瘤患者CIT的研究也显示了初步的积极信号，在联合放疗的亚组中，联合治疗组仍展现出优于rhTPO单药的血小板计数改善[16]。这些研究为口服TPO-RA在CIT管理中的应用前景提供了重要证据。
在肺癌新型治疗模式下，血液学毒性管理已成为影响治疗方案落地与患者预后的关键环节。现有证据表明，化疗所致骨髓抑制在肺癌患者中普遍存在，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的报告率分别高达61%、59%和34%，且64%的患者曾因此经历化疗剂量调整[4]。其中，中性粒细胞减少的管理路径相对成熟，G-CSF的预防性应用已显著降低其临床负担[3]；而贫血的管理需综合考量多因素病因，ESA的应用受限于安全性顾虑[1][3]。
CIT仍是当前血液学毒性管理中未被满足需求最为突出的领域。ISTH指南指出，CIT影响约三分之一的实体瘤患者，而化疗剂量强度的降低与生存预后受损密切相关[2]。TPO-RA（如罗米司亭、海曲泊帕、阿伐曲泊帕等）为持续性CIT提供了新的治疗方向，NCCN指南也已将其纳入推荐框架[10]。不过，TPO-RA在减少出血事件、避免血小板输注及化疗延迟方面的确切获益，仍有待更多高质量研究加以验证[2]。
与此同时，免疫治疗相关血液学毒性虽整体发生率偏低，但在ICIs治疗的肺癌患者中占有一定比例（26.3%），且目前尚缺乏标准化管理共识[12]。临床医生需进一步提高对此类特殊毒性的识别与处置能力。
从临床实践角度看，血液学毒性的管理正逐步从单一血细胞系列的被动补救，转向涵盖中性粒细胞、红细胞和血小板的全程主动管理模式。在化疗联合免疫治疗成为肺癌标准方案的当下，合理应用G-CSF、审慎评估ESA的风险获益、积极探索TPO-RA在CIT中的临床价值，将有助于保障治疗剂量强度，改善患者生活质量与远期预后。未来仍需更大样本的前瞻性研究和真实世界数据，以进一步优化肺癌患者血液学毒性的个体化管理策略。
参考文献
[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[2] Soff GA, Leader A, Al-Samkari H, et al. Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: guidance from the ISTH Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2024;22(1):53-60.
[3] Parameswaran R, Lunning M, Mantha S, et al. Romiplostim for management of chemotherapy-induced thrombocytopenia. Ann Hematol. 2014;93(5):789-798.
[4] Epstein RS, Aapro MS, Basu Roy UK, et al. Patient burden and real-world management of chemotherapy-induced myelosuppression: results from an online survey of patients with solid tumors. Adv Ther. 2020;37(8):3606-3618.
[5] Abraham I, Goyal A, Deniz B, et al. Budget impact analysis of trilaciclib for decreasing the incidence of chemotherapy-induced myelosuppression in patients with extensive-stage small cell lung cancer in the United States. J Manag Care Spec Pharm. 2022;28(4):435-448.
[6] Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial.
[7] Garon EB, Aerts J, Kim JS, et al. Safety of pemetrexed plus platinum in combination with pembrolizumab for metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer: a post hoc analysis of KEYNOTE-189. Lung Cancer. 2021;155:53-60.
[8] Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022;107(5):1031-1048.
张颖发布于 
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