化疗相关性血小板减少症（CIT）是肿瘤治疗中常见且棘手的并发症。在实体瘤患者中，CIT的发生率可达20%~25%，尤其在含吉西他滨（64%）、卡铂（58%）和奥沙利铂（50%）的方案中更为突出[1]。血小板计数的下降不仅会增加出血风险，还常常迫使临床降低化疗剂量、推迟治疗周期甚至中断用药，直接影响抗肿瘤治疗的相对剂量强度与患者的远期预后。然而，目前全球范围内尚无FDA或EMA批准的CIT治疗药物，临床仍主要依赖血小板输注和重组人血小板生成素（rhTPO）等注射制剂，在便捷性和可及性上均存在一定局限。
海曲泊帕作为我国自主研发的新一代口服非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），已于2021年6月在中国获批用于慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）[2]。近年来，其在CIT领域的探索逐渐受到关注。2024年，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究全文发表于Therapeutic Advances in Medical Oncology，首次以高级别证据系统评估了海曲泊帕在实体瘤CIT患者中的疗效与安全性[3]。本文将结合该研究及现有循证证据，梳理海曲泊帕在CIT管理中的临床价值与应用定位。
CIT管理困境：现有手段难以满足持续抗肿瘤治疗需求
从机制上看，CIT的发生涉及化疗药物对巨核细胞祖细胞的直接细胞毒作用、骨髓微环境破坏、TPO调控异常以及免疫介导的血小板破坏等多重通路[1]。当血小板计数降至75×10⁹/L以下时，临床通常需要推迟化疗，直至血小板恢复至安全水平。这一“等待期”不仅延长了整体治疗周期，更可能因剂量强度的下降而削弱抗肿瘤疗效。
目前临床常用的CIT干预手段包括rhTPO和重组人白介素-11（rhIL-11），但两者均需皮下注射，给药过程相对不便；同时，rhIL-11引起的水钠潴留、心律失常等不良反应也在一定程度上限制了其临床应用。TPO-RA类药物的出现为CIT管理提供了新的思路。其中，罗米司亭在一项II期研究中显示，93%（14/15）的CIT患者可在3周内实现血小板计数恢复至100×10⁹/L以上[4]。不过，罗米司亭同样需要每周皮下注射。相比之下，口服TPO-RA在便捷性方面具有独特优势，但该领域此前一直缺乏高质量的随机对照研究证据。
2024年发表的这项II期研究（NCT03976882）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入60例因CIT导致化疗延迟≥7天（血小板计数<75×10⁹/L）的晚期实体瘤患者，按1:1随机分配至海曲泊帕组（初始剂量7.5 mg每日一次口服）或安慰剂组[3]。研究的主要终点为“治疗应答者”比例，定义为在14天内恢复化疗（血小板计数≥100×10⁹/L），且连续两个化疗周期中不需要化疗剂量降低≥15%、延迟≥4天或接受挽救治疗。
结果显示，海曲泊帕组的治疗应答者比例显著高于安慰剂组（85.7% [24/28] vs 48.4% [15/31]），组间差异为37.2%（95% CI: 15.2–59.2），OR=6.21（95% CI: 1.69–22.89），名义P=0.003[3]。这意味着在接受海曲泊帕治疗的患者中，超过五分之四能够在14天内恢复化疗并维持计划剂量强度，而安慰剂组尚不足半数。
在血小板应答速度方面，海曲泊帕组从治疗开始至首次记录到血小板应答的中位时间仅为7.5天，而安慰剂组为13.0天（事后分析）[3]。更快的血小板恢复意味着更短的化疗延迟窗口，有助于维持抗肿瘤治疗的连续性。
联合策略与真实世界证据：多维度验证海曲泊帕的CIT治疗价值
除上述随机对照研究外，多项真实世界和回顾性研究也从不同角度提示了海曲泊帕在CIT中的应用潜力。一项多中心回顾性队列研究（n=294）评估了海曲泊帕联合rhTPO对比rhTPO单药治疗实体瘤CIT患者的效果。结果显示，联合组在14天内实现血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例显著高于单药组（82.2% [120/146] vs 67.6% [100/148]），OR=2.01（95% CI: 1.12–3.60）[5]。这一发现提示，海曲泊帕与rhTPO的联合方案可能通过互补的作用机制——海曲泊帕结合TPO受体跨膜域，rhTPO激活胞外域——产生协同增效的血小板提升作用。
另一项国内回顾性研究纳入57例实体瘤CIT患者，海曲泊帕单药或联合治疗后总有效率达89.5%（51/57），其中单药组有效率为91.7%（11/12）[6]。尽管该研究样本量有限且为回顾性设计，但其结果与前述研究趋势一致，进一步支持了海曲泊帕在真实临床场景中的治疗潜力。
值得注意的是，一项基于间接比较的网络Meta分析提示，在现有有限证据下，海曲泊帕可能是避免化疗剂量降低/延迟和减少血小板输注需求的首选策略，而艾曲泊帕在减少出血事件和死亡率方面表现更为突出，两者均具有可接受的安全性特征[7]。但该分析同时强调，证据确定性为“低至极低”，仍需大规模头对头研究加以验证。
在安全性方面，上述II期研究显示海曲泊帕总体耐受性良好，安全性特征可管理[3]。研究作者推荐7.5 mg每日一次作为该患者人群的初始剂量。作为口服制剂，海曲泊帕避免了rhTPO和罗米司亭等注射剂的不便，患者可居家服药、定期复查血常规，有助于减少住院时间并改善治疗体验。
参考ITP领域的长期安全性数据，海曲泊帕24周治疗期间最常见的不良事件为上呼吸道感染（42.2%）、尿路感染（17.1%）、ITP（17.1%）和血尿（15%）[8]。在移植后血小板减少患者中，未观察到与海曲泊帕相关的肝功能异常或胆红素升高[9]。与艾曲泊帕相比，海曲泊帕在临床前研究中显示出更高的TPO受体激活效能和更低的肝毒性风险[2]，这一特征在需要长期用药的CIT管理中可能具有重要的临床价值。
需要指出的是，目前海曲泊帕在CIT领域的II期研究样本量有限（n=59），且主要终点为替代指标（治疗应答者比例），尚未报告无进展生存期或总生存期等远期预后数据。此外，该研究未设置活性对照组，海曲泊帕与其他TPO-RA在CIT中的头对头比较仍有待开展。
CIT是实体瘤化疗过程中不可忽视的临床挑战，其管理水平直接关系到抗肿瘤治疗的连续性与患者的远期获益。海曲泊帕作为我国首个获批的口服TPO-RA，在CIT领域展现出令人期待的治疗潜力。
2024年发表的随机、双盲、安慰剂对照II期研究提供了关键证据：在因CIT导致化疗延迟的晚期实体瘤患者中，海曲泊帕7.5 mg每日一次口服可使治疗应答率从48.4%提升至85.7%（OR=6.21），中位血小板应答时间缩短至7.5天[3]。联合rhTPO的回顾性研究同样显示，联合方案较rhTPO单药可进一步提高血小板恢复率（82.2% vs 67.6%，OR=2.01）[5]。网络Meta分析的间接证据则提示，海曲泊帕在避免化疗剂量降低/延迟和减少血小板输注方面可能具有优势[7]。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：海曲泊帕为实体瘤CIT患者提供了一种有效、便捷且安全性良好的口服治疗选择，尤其适用于需要维持化疗剂量强度、减少住院时间、改善治疗便利性的患者群体。在临床决策中，应综合考虑患者血小板下降程度、化疗方案的骨髓抑制强度、既往CIT史以及患者对注射/口服给药的偏好等因素。
现有证据的主要局限包括：II期研究样本量较小，缺乏长期随访数据，尚未报告对生存结局的影响，且缺少与其他TPO-RA的头对头比较。未来仍需更大规模、更长随访的III期确证性研究和真实世界研究，以进一步明确海曲泊帕在CIT管理中的最佳治疗时机、疗程、剂量调整策略以及长期安全性特征。此外，海曲泊帕在靶向治疗和免疫治疗相关血小板减少中的应用价值，也是值得探索的方向。
参考文献
[1] Song AB, Al-Samkari H. Emerging data on thrombopoietin receptor agonists for management of chemotherapy-induced thrombocytopenia. Expert Rev Hematol. 2023;16(5):365-375. doi:10.1080/17474086.2023.2201428.
[2] Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021;81(13):1575-1584. doi:10.1007/s40265-021-01575-1.
[3] Qin S, Wang Y, Yao J, et al. Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241260985. doi:10.1177/17588359241260985.
[4] Soff GA, Al-Samkari H, Leader A, Eisen M, Saad H. Romiplostim in chemotherapy-induced thrombocytopenia: A review of the literature. Cancer Med. 2024;13(15):e7429. doi:10.1002/cam4.7429.
[5] Xia X, Zhou H, Zhang H, et al. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Thromb Haemost. 2023;21(12):3125-3137.
[6] Chen Y, Chen ZX, Wu WJ, et al. Retrospective study of efficacy and safety of hetrombopag in treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. J Clin Oncol. 2025;22(2):126-131. doi:10.16138/j.1673-6087.2025.02.05.
[7] Network meta-analysis of thrombopoietin receptor agonists for chemotherapy-induced thrombocytopenia in solid tumors. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[8] Mei H, Liu X, Li Y, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021;14(1):35.
张颖发布于 
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