在多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用中，手足皮肤反应（Hand-Foot Skin Reaction, HFSR）是最常见且颇具挑战性的皮肤不良事件之一。对于接受舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、卡博替尼及仑伐替尼等抗血管生成药物治疗的肾细胞癌（RCC）患者而言，HFSR的发生率因具体药物和剂量方案而异，但总体受累人群比例不容忽视[1][2]。
这种皮肤毒性不仅会明显降低患者的生活质量，还常常成为迫使TKI减量、中断甚至提前停药的关键原因。与化疗引起的手足综合征（HFS）不同，TKI相关HFSR在发病机制、皮损特征及处理思路上均存在差异，这要求临床医生具备专门的识别与应对能力。近年来，随着多项随机对照试验和荟萃分析的陆续发表，水胶体敷料、COX-2抑制剂及尿素乳膏等预防与治疗手段积累了更为扎实的循证依据[3][4]。
本文将结合现有研究证据，系统梳理肾癌靶向治疗中HFSR的发病机制、临床表现、分级评估及分层管理策略，希望为一线临床实践提供具有可操作性的参考。
日常诊疗中，HFSR常被笼统地称为“手足综合征”，但这实际上掩盖了两种机制迥异的药物性皮肤毒性。由卡培他滨、多西他赛等传统化疗药物引起的HFS，主要表现为弥漫性红斑、水肿和脱屑；而多靶点TKI诱发的HFSR，则以局灶性、角化过度的疼痛性胼胝样皮损为特征，尤其好发于手掌和足跖等承受压力的部位[2][5]。
从病理生理机制来看，HFSR的发生与VEGFR和PDGFR信号通路受到抑制密切相关。当VEGF信号被阻断后，真皮微血管内皮细胞的修复能力随之下降。此时，手足部位反复承受的机械压力容易造成毛细血管损伤，进而引发角质形成细胞增殖与分化异常，最终形成典型的角化过度性斑块和水疱[5][6]。这一机制也解释了临床上常见的现象：HFSR的严重程度往往与手足部位所受的机械压力和摩擦呈正相关，从而为减压干预提供了理论依据。
值得注意的是，不同TKI诱发HFSR的风险并不一致。在肾癌常用药物中，索拉非尼和瑞戈非尼的发生率最高，舒尼替尼和帕唑帕尼次之，阿昔替尼和卡博替尼相对较低[1][2]。一项纳入9项RCT、共4282例患者的网络荟萃分析提示，一线抗血管生成TKI在转移性肾癌中的安全性谱存在差异，不过该研究并未对各药物的HFSR发生率进行直接头对头比较[1]。
过去很长一段时间里，HFSR的处理主要依赖“出现症状后再干预”的模式，但新近的研究证据正推动临床理念向“主动预防”转变。2022年发表的一项荟萃分析纳入了16项RCT、共计2814例患者，为这一转变提供了重要支撑[3]。
该研究评估了多种预防措施对全级别及重度HFS/HFSR的影响。结果表明，塞来昔布（COX-2抑制剂）能够显著降低全级别HFS/HFSR的发生风险（OR 0.52, 95% CI 0.32–0.85, p=0.009），而尿素乳膏在预防方面也呈现出一定的获益趋势[3]。另一项涵盖15项RCT、2715例患者的贝叶斯网络荟萃分析进一步横向比较了12种预防策略的相对疗效，使临床决策有了更精细的数据支持[7]。
2026年发表的J-SUPPORT 1701 APRON试验，是目前评估物理减压策略预防HFSR的最高级别证据[4]。这项III期随机自身对照研究纳入了50例计划接受瑞戈非尼或索拉非尼治疗的患者（其中48例使用瑞戈非尼），对比了标准保湿护理联合水胶体敷料与单纯保湿护理在预防足底HFSR方面的效果。研究以NCI CTCAE v4.0标准定义的≥2级HFSR（仅足底）发生率为主要终点，并借助足底照片盲态中心审查、疼痛数字评分量表及患者自评干扰评分进行了综合评估。结果显示，水胶体敷料组≥2级HFSR的发生率显著低于对照组[4]。
这一结果的临床转化意义十分明确：水胶体敷料通过分散足底压力、减少局部摩擦和微创伤，恰好针对了HFSR发生的力学触发因素。对于肾癌患者而言，在启动索拉非尼或舒尼替尼等高风险TKI治疗时，前瞻性地在足底受压区域贴敷水胶体敷料并配合常规保湿护理，有望成为标准预防方案的重要一环。
HFSR的临床处理需要严格遵循基于严重程度的分层原则。目前国际上普遍采用NCI CTCAE（常见不良事件评价标准），将HFSR划分为三个等级[2][5]：
1级HFSR表现为轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、水肿或角化过度），不伴疼痛，也不影响日常生活活动。此阶段以非药物干预为主：继续当前TKI治疗，同时加强局部保湿（推荐每日多次涂抹含10%–20%尿素的乳膏），避免热水浸泡、剧烈运动和长时间行走，建议穿戴柔软透气的棉袜及减震鞋垫[2]。
2级HFSR的特征是出现疼痛性皮肤改变（如脱屑、水疱、出血、皲裂或角化过度），并因此限制了工具性日常生活活动。Patel和Sanghvi报告的舒尼替尼相关HFSR病例便是典型代表：一例52岁转移性RCC男性患者在接受舒尼替尼50 mg/d（用药2周/停药1周方案）第三周期时，出现了CTCAE v5.0 2级HFSR，表现为疼痛性掌跖色素沉着性皮损和大疱[8]。其处理策略包括：暂时中断TKI治疗，同步启动外用糖皮质激素、镇痛药物和皮肤屏障护理等多模式支持治疗。待皮损完全消退后，以37.5 mg/d的减量剂量重新启用舒尼替尼，随访期间未再复发[8]。
3级HFSR则表现为重度皮肤改变（如脱屑、水疱、出血、皲裂或角化过度）伴剧烈疼痛，严重影响自理性日常生活活动。此类情况通常需要住院干预、静脉镇痛及皮肤科会诊，并需考虑大幅减量TKI或更换治疗方案[2][5]。
上述病例提示，“暂时停药—积极支持治疗—阶梯减量再挑战”可能是处理2级HFSR的一种可行路径。不过，由于该结论源于个案报告，其普适性和安全性尚无法推广至所有患者，未来仍需更大规模的研究来验证标准化的再挑战方案[8]。
HFSR不应仅仅被视为单纯的皮肤问题，它更应被纳入肿瘤全程管理的核心环节。正如McLellan等在综述中所强调的，HFSR管理的最终目标是让患者尽可能长久地维持有效的抗肿瘤治疗，而非止步于缓解皮肤症状本身[2]。
要实现这一目标，离不开多学科团队的紧密配合。肿瘤科医生负责权衡HFSR对治疗连续性的影响并做出剂量调整决策；皮肤科医生提供专业的皮损评估与局部治疗指导；护理团队在患者教育、日常护肤指导和症状动态监测中发挥关键作用；药师则可协助把控药物相互作用及局部用药的合理性[2][5]。
与此同时，患者教育是不可或缺的一环。在启动TKI治疗前，应向患者充分说明HFSR的发生风险、早期识别方法及预防措施。具体建议包括：治疗前完成手足皮肤基线评估；养成每日检查手足的习惯；使用温水而非热水清洁；沐浴后立即涂抹保湿剂；避免赤脚行走和手部过度摩擦；定期修剪指甲但不宜过短；穿着合脚、柔软、透气的鞋袜[2][5][6]。
现有证据表明，将预防性皮肤护理、早期识别、及时干预与合理的剂量调整有机结合，是当前较为理想的HFSR综合管理模式。但也应清醒认识到，目前多数管理推荐仍依赖于专家共识和观察性数据，高质量的随机对照证据依然有限。
HFSR是肾癌靶向治疗过程中难以回避的临床难题，其管理水平直接关系到患者的治疗依从性与长期预后。综合现有证据，以下几点值得临床重点关注：
在发病机制上，TKI相关HFSR与化疗引起的HFS有着本质区别。前者主要由VEGFR/PDGFR通路抑制引发的微血管损伤和角质形成细胞异常分化所致，机械压力则是关键的加重因素。这一认识为水胶体敷料等减压干预提供了坚实的理论基础。
在预防策略上，近年来的循证进展尤为突出。荟萃分析显示塞来昔布可显著降低全级别HFS/HFSR的发生风险（OR 0.52），而J-SUPPORT 1701 APRON III期试验首次为水胶体敷料的预防价值提供了高级别证据[3][4]。这些发现正切实推动HFSR管理由被动补救向主动预防转型。
在治疗管理上，基于CTCAE的分级干预仍是核心框架。1级以强化保湿和非药物措施为主；2级需考虑暂停用药、外用糖皮质激素及镇痛处理，待皮损消退后可尝试减量再挑战；3级则需要住院干预和多学科协作介入[2][5][8]。
当然，当前证据体系仍存在明显局限。首先，多数预防策略的RCT数据来源于瑞戈非尼和索拉非尼治疗的结直肠癌或肝癌人群，专门针对肾癌的HFSR管理研究依然匮乏。其次，不同TKI诱发HFSR的机制虽大体相似但并不完全相同，跨药物的策略外推需谨慎对待。此外，APRON试验虽属III期研究，但样本量仅为50例，且绝大多数患者使用的是瑞戈非尼，其在肾癌TKI治疗场景下的适用性仍有待进一步验证[4]。
对临床医生而言，更为务实的做法是：在启动肾癌TKI治疗之初便制定前瞻性的HFSR预防与监测计划，将保湿护理、压力管理和患者宣教作为基础防线；对于高风险方案（如索拉非尼），可酌情联合水胶体敷料或塞来昔布进行预防。一旦发生HFSR，应严格遵循分级管理原则，始终以维持抗肿瘤治疗的连续性为核心目标开展个体化处理。未来，亟需在肾癌人群中开展更大样本、覆盖更多TKI品种的HFSR预防与管理研究，从而构建更具针对性的循证实践路径。
参考文献
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[7] Ramasubbu MK, Maji S, Padhan M, et al. Chemotherapy-induced hand foot syndrome: comparative efficacy and safety of pharmacological prophylaxis - systematic review and Bayesian network meta-analysis. BMJ Support Palliat Care. 2022. doi: 10.1136/spcare-2022-004011.
[8] Patel A, Sanghvi R. Sunitinib-Induced Hand-Foot Skin Reaction: A Case Report. Cureus. 2026;18(8):e114501. doi: 10.7759/cureus.114501.
张辉发布于 
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