从晚期尿路上皮癌到肾细胞癌，以PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已深度重塑了泌尿肿瘤的治疗格局。然而，随着这类药物在临床中的广泛使用，免疫相关不良事件（irAEs）的管理正成为肿瘤科医生必须直面的日常挑战。其中，免疫治疗相关急性肾损伤（ICI-AKI）虽然总体发生率并不算高，但一旦出现，往往意味着免疫治疗可能被迫中断甚至永久终止，并直接影响患者的生存预后。
对泌尿肿瘤患者而言，肾脏管理本就充满特殊性——它既是疾病累及的靶器官，也可能是手术切除的对象。许多患者在启动免疫治疗前，已合并慢性肾脏病（CKD）、单侧肾切除术后状态或尿路梗阻等基础肾功能受损问题，这使得ICI-AKI的早期识别与鉴别诊断变得更加棘手。近年来，多项高质量系统综述与荟萃分析陆续更新了ICI-AKI的流行病学特征、危险因素谱以及干预策略的证据基础，FITC/SFNDT等学术组织也推出了专门的临床管理指南。
基于上述进展，本文将结合最新循证证据，系统梳理ICI-AKI的发生率与风险因素、病理特征与诊断路径、分级管理策略以及再挑战决策，希望为泌尿肿瘤领域的临床医生提供一份兼具实用性与可操作性的早期识别和处理框架。
ICI-AKI 的真实发生率被低估，泌尿肿瘤患者面临叠加风险
准确认识ICI-AKI的发生率，是实现早期识别的第一步。由于不同研究在定义标准、入组人群和监测强度上存在差异，文献报告的AKI发生率跨度较大。一项纳入27项研究、24,048例患者的荟萃分析显示，ICIs治疗后AKI的总体汇总发生率为5.7%（95% CI: 3.7%–8.2%）[1]。另一项基于真实世界数据的荟萃分析（18项研究，12,111例患者）报告的全因AKI汇总发生率为16.0%（95% CI: 11.2%–20.8%），而明确归因于ICIs的AKI发生率为3.5%（95% CI: 2.1%–4.9%）[2]。2025年发表的一项纳入16项研究、10,726例患者的荟萃分析则提示，ICI-AKI的一年累积发生率为1.4%（95% CI: 1.0%–2.1%），发生率为4.3/100患者年（95% CI: 2.3–6.3/100患者年）[3]。
这些数字之间的落差，折射出方法学上的关键区别：全因AKI涵盖了脱水、感染、肾毒性药物等所有原因导致的肾功能下降，而ICI-AKI特指经临床评估后归因于免疫治疗本身的肾脏损伤。对于泌尿肿瘤患者来说，厘清这一界限尤为重要。该人群常因尿路梗阻、既往含铂化疗的累积肾毒性或单侧肾切除等因素，本身就处于AKI的高风险背景中。
进一步来看，ICI-AKI对患者预后的影响不容忽视。Xie等的荟萃分析显示，发生AKI的ICI治疗患者死亡风险较未发生AKI者增加51%（HR 1.51, 95% CI: 1.07–2.14）[2]。García-Carro等的述评也指出，尽管多数ICI-AKI程度较轻且肾脏恢复率较高，但其对生存的负面影响可能与免疫治疗的暂时或永久中断密切相关[4]。这意味着，早期识别并妥善管理ICI-AKI，不仅是保护肾功能的必要手段，更是维持抗肿瘤治疗连续性的关键环节。
急性间质性肾炎是核心病理类型，肾活检的诊断价值不可替代
在病理类型上，急性间质性肾炎（AIN）是ICI-AKI最常见的表现形式，这一点已在多项研究中得到一致确认。Seethapathy等的综述明确指出，ICI相关肾毒性最典型的表现即为AKI，其核心病理基础正是AIN[5]。Kitchlu等的系统综述进一步揭示，在活检证实的ICI相关肾小球疾病病例中，41%同时合并AIN，提示免疫介导的肾小管间质损伤构成了ICI肾脏毒性的主要机制[6]。
在诊断路径方面，FITC/SFNDT联合指南特别强调了肾活检的重要地位。该指南提醒，当前临床实践中肾活检的使用频率可能被低估——当AKI并非由ICI引起时，活检结果能够为继续使用ICIs提供有力支持，从而避免不必要的抗肿瘤治疗中断[7]。指南同时强调，肿瘤科与肾内科的密切协作是优化这一诊断流程的前提。
不过，这并不意味着所有疑似ICI-AKI的患者都需要立即接受肾活检。对于轻度AKI（CTCAE 1级，肌酐升高但<1.5倍基线），在排除脱水、感染、尿路梗阻及肾毒性药物等常见诱因后，可先采取密切监测策略。但对于中度及以上AKI（肌酐≥1.5倍基线）、停用可疑药物后肾功能未见改善，或临床表现不典型的患者，肾活检在明确诊断和指导后续治疗中具有决定性意义。正如Seethapathy等的综述所指出的，目前仍缺乏经过验证的无创生物标志物用于ICI-AKI的早期诊断与预测，这也让肾活检在当前阶段的不可替代性更加凸显[5]。
识别ICI-AKI的可调控风险因素，对泌尿肿瘤患者的个体化管理具有直接的实践指导价值。Chen等的荟萃分析（9项研究，5,927例患者）系统评估了ICI-AKI的危险因素，结果显示：质子泵抑制剂（PPIs）的使用与ICI-AKI风险增加显著相关（OR 2.07, 95% CI: 1.78–2.42），ACEI/ARB类药物（OR 1.56, 95% CI: 1.24–1.95）、利尿剂（OR 2.00, 95% CI: 1.50–2.67）以及NSAIDs（OR 1.29, 95% CI: 1.01–1.65）同样与风险升高有关[8]。
Mohan等的荟萃分析（14项研究，12,694例患者）则将目光聚焦于PPIs，发现PPI使用不仅与全因AKI风险增加相关（OR 1.57, 95% CI: 1.02–2.40），也与ICI-AKI风险升高存在显著关联[9]。这一结论具备很强的临床可操作性——PPIs在肿瘤患者中使用极为普遍，但相当比例的处方缺乏明确适应证。因此，在启动ICI治疗前系统评估并精简合并用药（尤其是PPIs、NSAIDs和利尿剂），有望成为降低ICI-AKI风险的有效前置策略。
此外，Xie等的荟萃分析还识别出若干患者层面的风险因素：既往CKD（OR 1.86, 95% CI: 1.25–2.78）、糖尿病（OR 1.26, 95% CI: 1.04–1.53）以及合并肾外irAEs均与AKI风险增加相关[2]。在泌尿肿瘤人群中，这些因素尤为多见。例如，膀胱癌患者常因尿路梗阻出现肾后性肾损伤，肾细胞癌患者可能已接受根治性肾切除术，这些基础状况使得该人群对ICI-AKI的易感性进一步放大。
ICI-AKI的治疗核心在于糖皮质激素，但具体方案需依据肾损伤的严重程度进行分层制定。FITC/SFNDT指南推荐根据疾病严重程度及肾脏对糖皮质激素的反应来动态调整治疗策略[7]。Seethapathy等的综述也详细探讨了糖皮质激素的使用细节，涵盖起始剂量、减量节奏以及激素抵抗患者的替代选择[5]。
在日常临床实践中，可参考以下分层管理思路：对于CTCAE 1级AKI，可在密切监测肾功能的前提下继续ICI治疗，同时积极纠正可逆因素；对于CTCAE 2级AKI（肌酐1.5–3倍基线），应暂停ICI，启动口服泼尼松0.5–1 mg/kg/d，待肾功能改善后再缓慢减量（通常需4–6周）；对于CTCAE 3–4级AKI（肌酐>3倍基线或需要肾脏替代治疗），应永久停用ICI，给予甲泼尼龙冲击治疗（0.5–1 g/d，连续3天）后转为口服泼尼松1 mg/kg/d并缓慢减量。
Ho等的荟萃分析为糖皮质激素的疗效提供了定量支持：接受糖皮质激素治疗的ICI-AKI患者实现肾脏恢复的可能性显著高于未接受激素治疗者（OR 1.82, 95% CI: 1.17–2.83, P = 0.008）[3]。这一结果进一步巩固了糖皮质激素作为ICI-AKI标准治疗的地位。
对于激素抵抗或激素依赖的患者，FITC/SFNDT指南提及可考虑替代治疗，但现有证据尚不足以明确推荐特定的二线免疫抑制方案[7]。Seethapathy等的综述也指出，霉酚酸酯、英夫利西单抗等药物虽有零星个案报道，但仍缺乏前瞻性研究的有力支撑[5]。
因ICI-AKI暂停治疗后，是否重启以及何时重启免疫治疗，始终是临床决策中的一大难点。Zhang等2026年发表的更新荟萃分析（纳入21项研究，60,799例患者）专门评估了ICI-AKI后再挑战的安全性，发现随着临床经验积累和治疗持续时间的延长，再挑战的整体安全性有所改善[10]。但该研究同时提醒，再挑战后AKI复发风险依然存在，决策时必须综合考量AKI的初始严重程度、肾脏恢复情况、替代抗肿瘤治疗的可及性以及当前的肿瘤控制状态。
García-Carro等的述评也强调，ICI-AKI后再挑战的安全性仍需更多研究加以确立[4]。对泌尿肿瘤患者而言，这一权衡更为复杂：若AKI程度较轻（CTCAE 1–2级）且肾功能已完全恢复至基线水平，在充分知情同意和严密监测下可尝试重启ICI；但若曾发生重度AKI（CTCAE 3–4级）或肾脏恢复不完全，永久停用ICI并转向其他抗肿瘤治疗方案或许是更稳妥的选择。
免疫治疗相关肾炎已成为泌尿肿瘤临床实践中不可忽视的irAE之一。现有证据提示，ICI-AKI的汇总发生率约为1.4%–5.7%，但全因AKI的发生率可高达16%。考虑到泌尿肿瘤患者的肾功能储备往往已经受损，ICI-AKI的真实负担可能被明显低估[1][2][3]。在病理层面，急性间质性肾炎是最核心的类型，肾活检在明确诊断中发挥着不可替代的作用，但在实际临床中的使用率可能仍然偏低[5][7]。
从预防角度看，PPIs、ACEI/ARB、利尿剂和NSAIDs等合并用药属于可调控的关键风险因素，在启动ICI治疗前主动进行用药精简具有明确的预防价值[8][9]。在治疗层面，糖皮质激素仍是基石，荟萃分析数据支持其能显著提高肾脏恢复率（OR 1.82）[3]。至于ICI再挑战，则需高度个体化：轻度AKI且肾功能完全恢复者可考虑在严密监测下重启，而重度AKI患者建议永久停药[10]。
客观而言，当前证据体系仍存在一定局限。首先，多数研究为回顾性观察性设计或荟萃分析，尚缺乏前瞻性随机对照试验直接比较不同管理策略的优劣。其次，专门针对泌尿肿瘤亚组的ICI-AKI数据依然有限，单侧肾切除、尿路梗阻等该人群特有的风险因素尚未被充分量化。此外，无创生物标志物在早期诊断中的应用仍处于探索阶段。
面对这些不确定性，泌尿肿瘤领域的临床医生在实践中不妨遵循一条清晰的路径：治疗前系统评估肾功能基线并精简合并用药；治疗期间规律监测血肌酐与尿常规，对任何异常升高保持警觉；一旦疑诊ICI-AKI，尽早联合肾内科会诊，必要时通过肾活检明确病因；依据AKI分级启动相应的糖皮质激素治疗；再挑战决策则应在多学科讨论框架下审慎制定。未来，更大样本的前瞻性研究与更长随访周期的数据，将有助于进一步完善ICI-AKI的预防、识别与管理策略。
参考文献
[1] Liu C, Wei W, Yang L, et al. Incidence and risk factors of acute kidney injury in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1173952.
[2] Xie W, Xiao S, Li X, et al. Incidence, mortality, and risk factors of acute kidney injury after immune checkpoint inhibitors: Systematic review and meta-analysis of real-world evidence. Eur J Intern Med. 2023;115:88-95.
[3] Ho CW, Kang NW, Yeh TH, et al. Immune checkpoint inhibitors-associated acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis of incidence, kidney recovery, and recurrent risk. Cancer Immunol Immunother. 2025;74(10):324.
[4] García-Carro C, Jhaveri KD, Sprangers B. Revisiting the role of acute kidney injury in patients on immune checkpoint inhibitors: a good prognosis renal event with a significant impact on survival. Clin Kidney J. 2023;16(5):773-775.
[5] Seethapathy H, Herrmann SM, Sise ME. Immune Checkpoint Inhibitors and Kidney Toxicity: Advances in Diagnosis and Management. Kidney Med. 2021;3(6):1074-1081.
[6] Kitchlu A, Jhaveri KD, Wadhwani S, et al. A Systematic Review of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Glomerular Disease. Kidney Int Rep. 2021;6(1):66-77.
[7] Gueutin V, Dalle S, Isnard-Bagnis C, et al. [Acute kidney injury in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitor therapy-shared guidelines of FITC/SFNDT]. Bull Cancer. 2025;112(2):225-235.
[8] Chen P, Zhu J, Xu Y, et al. Risk factors of immune checkpoint inhibitor-associated acute kidney injury: evidence from clinical studies and FDA pharmacovigilance database. BMC Nephrol. 2023;24(1):107.
谢泽铨发布于 12小时前
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