外周T细胞淋巴瘤（PTCL）异质性极强，属于侵袭性非霍奇金淋巴瘤。一旦进入复发或难治（r/r）阶段，患者可选的治疗手段十分有限，中位总生存期仅约5.8个月[1]。长期以来，该领域获批药物稀缺，现有方案的疗效也难以令人满意，临床需求远未被满足。
2025年8月，泽美妥司他（SHR2554）在中国获得附条件批准，用于既往接受过≥1线系统性治疗的r/r PTCL成人患者，成为国内首个获批该适应证的EZH2抑制剂[2]。此次获批主要基于其首次人体I期研究中r/r PTCL亚组的深入分析数据，相关结果已于2024年发表于Clinical Cancer Research[3]。
本文将围绕这项关键临床研究，系统梳理泽美妥司他在r/r PTCL中的疗效表现、安全性特征及临床定位，探讨这一新型表观遗传学药物如何在疗效与安全性之间寻找平衡。
EZH2（zeste同源物增强子2）作为多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，主要负责催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），进而沉默靶基因表达。在多种淋巴瘤中，无论是功能获得性突变还是异常过表达，EZH2的过度激活均已被证实参与肿瘤的发生发展过程[4]。
具体到PTCL，尤其是滤泡辅助T细胞（TFH）表型亚型（如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，AITL），TET2、DNMT3A、IDH2及EZH2等表观遗传调控基因的突变频率明显偏高。这种独特的分子特征，为EZH2抑制剂的应用提供了坚实的生物学基础[5]。泽美妥司他正是一种口服、高选择性的EZH2小分子抑制剂，其临床开发正是建立在这一机制之上。
评估泽美妥司他在r/r PTCL中疗效的关键数据，来自一项多中心、两阶段的首次人体I期研究[3]。该研究通过剂量递增与扩展阶段，将350 mg每日两次（BID）确定为推荐II期剂量（RP2D），随后在临床扩展队列中纳入了特定淋巴瘤亚型患者接受该剂量治疗。
在r/r PTCL亚组中，共入组28例患者，包括AITL 17例和PTCL非特指型（PTCL-NOS）11例。从治疗史来看，64%（18/28）的患者既往已接受过≥2线抗肿瘤治疗，提示该人群具有高度难治性。
疗效结果显示，该亚组的客观缓解率（ORR）达到61%（95% CI，41-78），在重度经治人群中展现出具有临床意义的抗肿瘤活性。进一步来看，在17例获得缓解的患者中，59%（10/17）的缓解仍在持续；估计的中位缓解持续时间（DOR）为12.3个月（95% CI，7.4-未达到）[3]。这意味着，患者一旦对泽美妥司他产生应答，缓解状态有望维持较长时间。
尽管摘要中未完整呈现中位无进展生存期（PFS）数据，但已发表的全文包含了相关信息。总体而言，泽美妥司他在该I期研究中释放的疗效信号，为后续确证性研究奠定了基础。
作为表观遗传学药物，泽美妥司他的安全性表现与同类EZH2抑制剂基本一致。根据I期研究总体人群的数据，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）集中在血液学毒性，主要包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少[4]。
早在2022年发表于The Lancet Haematology的首次人体研究总体报告中，SHR2554在50 mg至800 mg BID的剂量递增阶段即显示出可管理的安全性特征，且未观察到剂量限制性毒性的明确上限，最终350 mg BID被确立为RP2D[4]。该研究覆盖了B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤等多种成熟淋巴样肿瘤，为不同疾病背景下的安全性评估提供了较为全面的信息。
值得注意的是，虽然血液学毒性是EZH2抑制剂的类效应，但泽美妥司他属于选择性EZH2抑制剂（而非EZH2/EZH1双抑制剂），其安全性特征可能有所不同。现有数据提示，临床实践中应重点关注血小板计数的监测与管理。不过，该研究尚未报告因不良事件导致治疗中止的具体比例，相关情况仍有待后续研究进一步明确。
单药治疗已在r/r PTCL中展现出令人鼓舞的活性，而泽美妥司他的临床潜力或许不止于此。2025年发表的一项临床前研究，揭示了EZH2抑制剂SHR2554与HDAC抑制剂西达本胺在T细胞淋巴瘤中的协同抗肿瘤作用[6]。
研究发现，TCL肿瘤细胞可通过上调H3K27me3水平对HDAC抑制剂产生耐药，而SHR2554能够有效逆转这一机制。借助RNA-seq和ChIP-seq分析，研究者进一步确认STAT1是驱动该协同效应的关键因子。在细胞系来源的异种移植模型（CDX）和患者来源的异种移植模型（PDX）中，SHR2554联合西达本胺的抗肿瘤活性均优于任一单药[6]。
这一发现具有明确的转化医学价值。考虑到西达本胺已在国内获批用于r/r PTCL，两者联合的临床开发策略兼具科学依据与现实可行性。此外，鉴于TFH表型PTCL中表观遗传调控基因的高频突变，EZH2抑制剂与去甲基化药物等其他表观遗传学药物的联合应用同样值得探索[5]。
作为中国首个获批用于r/r PTCL的EZH2抑制剂，泽美妥司他（SHR2554）代表了该领域表观遗传学治疗的重要进展。关键I期研究数据显示，在重度经治（64%接受≥2线治疗）的r/r PTCL患者中，ORR达到61%，中位DOR为12.3个月，提示该药物在临床需求高度未满足的领域具有实质性治疗价值[3]。
安全性方面，泽美妥司他的不良事件以血液学毒性为主，整体可控，但临床使用中需重视血小板减少等指标的动态监测[4]。与此同时，其与HDAC抑制剂西达本胺的协同机制已获得临床前证据支持，为后续联合治疗策略的开发指明了方向[6]。
需要客观看待的是，现有疗效数据源自I期研究的亚组分析，样本量有限（n=28），且为单臂设计，缺乏与标准治疗的直接比较。泽美妥司他在r/r PTCL中的确切临床地位，仍需更大样本量的随机对照研究或真实世界数据加以验证。此外，该药物于2025年8月获得的是附条件批准[2]，后续确证性研究的结果将直接影响其能否转为完全批准。
从临床实践角度看，泽美妥司他为r/r PTCL患者带来了新的治疗选择。尤其对于AITL等TFH表型、携带表观遗传调控基因突变的患者，EZH2抑制可能具备更充分的生物学合理性。在实际决策中，建议综合考量患者的病理亚型、既往治疗线数、合并症及对血液学毒性的耐受能力，审慎评估获益与风险。
参考文献
[1] Rana I, Zain J. SOHO State of the Art Updates and Next Questions | Beyond Romidepsin: Novel Therapeutic Targets and Emerging Strategies for Relapsed and Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2026;26(8):485-490. doi: 10.1016/j.clml.2026.06.003. PMID: 42414110.
[2] Keam SJ. Zeprumetostat: First Approval. Drugs. 2026;86(3):391-396. doi: 10.1007/s40265-025-02271-0. PMID: 41410728.
[3] Song Y, Jin Z, Li ZM, et al. Enhancer of Zeste Homolog 2 Inhibitor SHR2554 in Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma: Data from the First-in-Human Phase I Study. Clin Cancer Res. 2024;30(7):1248-1255. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2582. PMID: 38190117.
[4] Song Y, Liu Y, Li ZM, et al. SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol. 2022;9(7):e493-e503. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00134-X. PMID: 35772429.
[5] Nizamuddin IA, Mehta-Shah N. BV and beyond: how to incorporate novel agents into PTCL management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):54-61. doi: 10.1182/hematology.2024000530. PMID: 39644004.
[6] Wu J, Hu D, Yu H, et al. EZH2 inhibitor SHR2554 enhances the anti-tumor efficacy of HDAC inhibitor Chidamide through STAT1 in T-cell lymphoma. Cell Death Dis. 2025;16(1):522. doi: 10.1038/s41419-025-07775-x. PMID: 40659662.
郭庆森发布于 12小时前
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