前列腺癌是全球男性发病率居首的恶性肿瘤之一，雄激素受体（AR）信号通路在其中发挥着核心驱动作用。近年来，以新型AR抑制剂为代表的强化治疗方案显著改写了转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的临床实践。瑞维鲁胺作为我国自主研发的新型AR抑制剂，基于CHART研究的突破性数据，已获批用于高瘤负荷mHSPC的一线治疗，并被国内外多项指南纳入推荐。
不过，从关键性临床试验走向真实世界的全程管理，临床医生仍需面对一系列现实挑战：瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC中的证据是否充分？如何借助PSA动力学指导个体化用药？长期治疗带来的肝毒性和脂代谢异常会对患者产生怎样的影响？进入去势抵抗阶段后，序贯方案又该如何选择？
本文将结合CHART研究及其事后分析、真实世界数据以及最新综述，系统梳理瑞维鲁胺在全程管理中的关键证据与现实困境，为临床决策提供参考框架。
CHART研究确立了瑞维鲁胺在高瘤负荷mHSPC中的一线地位
CHART研究是一项随机、开放标签、III期临床试验，在全球72家中心（中国、波兰、捷克、保加利亚）开展，共纳入654例高瘤负荷mHSPC患者，按1:1随机接受ADT联合瑞维鲁胺（240 mg每日一次）或比卡鲁胺（50 mg每日一次）治疗[1]。研究主要终点为影像学无进展生存期（rPFS），次要终点包括总生存期（OS）及安全性。
结果显示，瑞维鲁胺组在rPFS和OS方面均显著优于比卡鲁胺组。在预设的中期分析中，瑞维鲁胺联合ADT不仅显著降低了影像学进展或死亡风险，还带来了明确的OS获益[1]。这一结果使瑞维鲁胺成为首个在III期研究中以比卡鲁胺为对照、于高瘤负荷mHSPC人群中同时实现rPFS和OS双重获益的新型AR抑制剂。
进一步来看，CHART研究的事后探索性分析提供了更为精细的PSA应答数据：治疗3个月时，瑞维鲁胺组的PSA50（≥50% PSA降幅）达98.2%（比卡鲁胺组为87.5%），PSA90（≥90% PSA降幅）达88.7%（对比63.1%），PSA降至不可检测水平（≤0.2 ng/mL）的比例为38.3%（对比17.7%）[2]。在延缓PSA进展方面，瑞维鲁胺组同样优势明显（HR 0.21，95% CI 0.16–0.27）[2]。
值得注意的是，CHART研究仅入组了高瘤负荷mHSPC患者。这一定位既是其核心优势——为高危人群提供了坚实的循证依据，同时也意味着低瘤负荷人群的疗效证据尚需其他研究加以补充。
由于CHART研究未纳入低瘤负荷mHSPC患者，瑞维鲁胺在该人群中的应用曾长期缺乏高级别证据支持。近期，这一空白开始得到初步填补。
Niu等发表的一项多中心、回顾性真实世界研究纳入了257例接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的低瘤负荷mHSPC患者（2023年8月至2024年12月），评估了3、6、9和12个月的PSA应答率[3]。结果表明，瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷人群中同样展现出良好的PSA应答，且各年龄、ECOG PS评分和Gleason评分亚组间的疗效保持一致[3]。此外，一项包含4例患者的病例系列报告也描述了瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC及局部晚期前列腺癌中的初步疗效，所有患者均观察到PSA下降和影像学改善[4]。
但需要清醒认识到，目前低瘤负荷人群的证据均来自回顾性真实世界研究或病例报告，尚缺乏前瞻性随机对照试验的验证。同时，这些研究的主要终点多为PSA应答率，而非rPFS或OS等硬终点。因此，对于低瘤负荷mHSPC患者，瑞维鲁胺的应用目前更多基于临床经验延伸和间接证据推论，而非确证性结论。临床实践中应充分告知患者当前的证据现状，并结合患者意愿、疾病特征及其他可选方案进行个体化决策。
PSA深度应答的预后价值：从"是否有效"到"效果多深"
在全程管理中，仅关注“治疗是否有效”已不足以指导临床实践。CHART研究的事后分析进一步探讨了PSA动力学与长期生存之间的关系，为“深度应答”的预后价值提供了重要线索。
Bian等的研究表明，在瑞维鲁胺组中，治疗6个月时达到PSA不可检测水平（≤0.2 ng/mL）的患者，其OS显著优于未达到者（HR=0.34）；达到PSA90的患者同样显示出OS获益（HR=0.22）[2]。上述结果提示，早期PSA深度应答不仅是治疗有效的标志，更可能成为识别长期获益人群的实用生物标志物。Ozay等在同期述评中也指出，治疗期间的PSA动力学具有指导个体化治疗的潜力，6个月时的深度PSA应答有助于临床医生进行更有针对性的沟通和治疗调整[5]。
从全程管理的角度看，这一证据具有直接的操作性价值：对于治疗6个月后PSA下降不理想的患者，临床医生应更积极地评估疾病状态，考虑是否需要调整治疗策略或提前规划后续序贯方案。当然，PSA深度应答作为替代标志物的价值仍需在前瞻性研究中进一步验证，目前尚不能仅凭PSA应答率完全替代对rPFS和OS的评估。
新型AR抑制剂的长期安全性是全程管理中不可回避的议题。CHART研究的事后分析专门评估了瑞维鲁胺治疗期间肝毒性和脂代谢相关毒性（LMRT）的发生率及其对生存和生活质量的影响[6]。
在323例接受瑞维鲁胺联合ADT治疗的高瘤负荷mHSPC患者中，任意级别肝毒性发生率为24.6%（79/323），任意级别LMRT（包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症和体重增加）发生率为56.7%（183/323）[6]。值得关注的是，分析未发现肝毒性或LMRT的发生与rPFS（肝毒性：HR 0.716，95% CI 0.434–1.181，P=0.1908）、OS（肝毒性：HR 0.890，95% CI 0.532–1.489，P=0.6569）或生活质量之间存在显著关联[6]。这意味着，在适当监测和管理下，瑞维鲁胺相关的肝毒性和代谢异常未必会转化为长期生存或生活质量的损害。
然而，56.7%的LMRT发生率仍是一个需要高度重视的数字。在全程管理中，建议对接受瑞维鲁胺治疗的患者定期进行肝功能检测和血脂监测。对于已有心血管基础疾病或代谢综合征的患者，应在启动治疗前完成基线评估，并在治疗过程中联合生活方式干预和必要的降脂治疗。现有证据尚不足以回答“出现肝毒性或LMRT后是否需要减量或停药”这一关键问题，临床决策仍需个体化权衡。
耐药后的序贯策略：从mHSPC到mCRPC的衔接难题
几乎所有接受AR抑制剂治疗的患者最终都将进展为去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），瑞维鲁胺也不例外。Wang等的综述系统梳理了包括瑞维鲁胺在内的新型激素治疗的耐药机制，涵盖AR基因扩增、AR突变、AR剪接变异体、肿瘤内雄激素合成增加以及AR非依赖性通路（如糖皮质激素受体、神经内分泌分化、DNA修复缺陷、自噬和免疫逃逸等）[7]。
针对瑞维鲁胺耐药后最佳序贯策略的前瞻性研究目前尚属空白。从现有mCRPC治疗格局来看，可能的序贯选择包括：换用另一种AR通路抑制剂（如恩扎卢胺或阿比特龙）、多西他赛化疗、PARP抑制剂（适用于HRR基因突变患者）、PSMA靶向放射性配体治疗等。但瑞维鲁胺作为低血脑屏障穿透性的新型AR抑制剂，其耐药后的AR通路特征是否与其他AR抑制剂存在差异，以及这种差异是否会影响序贯AR靶向治疗的疗效，目前均无明确答案。
在临床实践中，对于瑞维鲁胺治疗后进展至mCRPC的患者，建议进行全面的疾病再评估，包括基因检测（至少应包含HRR相关基因）和PSMA-PET/CT等分子影像学检查，以指导后续精准治疗选择。同时，应积极鼓励患者参与临床研究，为这一关键问题积累更多证据。
瑞维鲁胺作为我国自主研发的新型AR抑制剂，已通过CHART研究确立了其在高瘤负荷mHSPC中的一线治疗地位，在rPFS和OS方面均展现出优于比卡鲁胺的显著获益。PSA动力学分析进一步揭示了早期深度应答的预后价值，为个体化治疗决策提供了实用参考。真实世界研究正在逐步填补低瘤负荷mHSPC人群的证据空白，初步结果令人鼓舞，但仍需前瞻性随机对照研究加以验证。
在安全性管理方面，尽管瑞维鲁胺的肝毒性和脂代谢异常发生率不低，但现有证据提示其对长期生存和生活质量的影响有限，这为临床医生在规范监测下长期用药提供了信心。然而，从mHSPC到mCRPC的序贯治疗策略仍是全程管理中最大的证据缺口，瑞维鲁胺耐药后的最佳治疗路径尚未明确，亟需前瞻性研究加以探索。
对于临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：在高瘤负荷mHSPC中依据CHART研究证据规范使用瑞维鲁胺，在低瘤负荷人群中基于真实世界证据和个体化评估审慎应用；在全程管理中重视PSA动力学的监测价值，主动管理肝毒性和代谢异常；并在疾病进展后基于精准检测制定个体化序贯方案。未来，随着更多真实世界数据的积累和前瞻性序贯治疗研究的开展，瑞维鲁胺在前列腺癌全程管理中的定位将更加清晰。
参考文献
[1] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
[2] Bian X, Gu W, Zhang X, et al. Correlation of PSA and survival in metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide plus ADT in the CHART trial. Med. 2025;6(2):100520.
[3] Niu S, Xia D, Wang B, et al. Real-world effectiveness of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in patients with low-volume, metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a retrospective multicenter study. Transl Androl Urol. 2025;14(4):1119-1128.
[4] Zhang C, Ren J, Kang Y, et al. Case report and literature review of rezvilutamide in the treatment of hormone-sensitive prostate cancer. Front Oncol. 2024;14:1374039.
[5] Ozay ZI, Hage Chehade C, Agarwal N. On-treatment PSA kinetics as a potential biomarker: Guiding personalized treatment in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Med. 2025;6(2):100534.
[6] Wu JL, Jiang SS, Luo H, et al. Impact of hepatotoxicity and lipid metabolism-related toxicity on survival and quality of life in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer treated with rezvilutamide in the CHART trial: a post hoc analysis. BMC Med. 2026;24(1).
[7] Wang Z, Wang J, Li D, et al. Novel hormone therapies for advanced prostate cancer: Understanding and countering drug resistance. J Pharm Anal. 2025;15(9):101232.
[8] Peng S, Zhang R, Zou Z, et al. Real-world multicenter study of rezvilutamide plus androgen deprivation therapy in Chinese patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Front Oncol. 2025;15:1657772.
林建峰发布于 12小时前
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