肺癌长期位居全球恶性肿瘤发病率与死亡率前列。对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC），术后辅助化疗是降低复发风险、延长生存期的重要手段。然而，以铂类为基础的辅助方案（如顺铂联合长春瑞滨或多西他赛）骨髓抑制毒性明显，中性粒细胞减少是最常见的剂量限制性不良反应。严重的中性粒细胞减少不仅会升高发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生风险，还常迫使临床延迟化疗或下调剂量，最终影响辅助治疗的完成率与预期疗效。
近年来，长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的问世为化疗相关中性粒细胞减少的管理带来了更为便捷的方案。硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）作为我国自主研发的新一代聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF），单次给药即可覆盖整个化疗周期的中性粒细胞保护需求，并在多项临床研究中展现出良好的疗效与安全性。
本文将聚焦肺癌辅助化疗背景下中性粒细胞减少的临床挑战，结合硫培非格司亭的关键循证证据，系统梳理其在肺癌患者中的预防价值、使用时机及安全性特征，以期为临床决策提供参考。
以顺铂为基础的双药方案是NSCLC术后辅助化疗的标准选择。其中，顺铂联合多西他赛（DP方案）的3/4级中性粒细胞减少发生率较高，文献报告可达60%-80%[1]。在周彩存教授领衔开展的一项多中心III期随机对照研究中，接受多西他赛联合顺铂或卡铂（每21天一次）治疗的晚期NSCLC患者，安慰剂对照组在第一个化疗周期中≥3级中性粒细胞减少的发生率高达83.1%[1]。尽管该研究纳入的是晚期患者，但其化疗方案与术后辅助治疗中使用的DP方案一致，因此中性粒细胞减少的风险数据对辅助治疗场景具有重要参考价值。
值得注意的是，辅助化疗的目标人群是已经接受根治性手术、处于无瘤状态的患者。对于这一群体，化疗的完成度和剂量强度直接关系到生存获益。中性粒细胞减少导致的化疗延迟或剂量降低，可能削弱辅助治疗的疗效。因此，在肺癌术后辅助化疗中，积极预防和管理中性粒细胞减少具有重要的临床意义。
硫培非格司亭（HHPG-19K）是一种聚乙二醇化重组人G-CSF生物类似药，通过PEG修饰延长了药物在体内的半衰期，实现每个化疗周期仅需单次皮下注射即可提供持续的中性粒细胞保护。
周彩存教授牵头开展的随机、多中心III期研究是硫培非格司亭在肺癌领域最重要的循证依据之一[1]。该研究纳入接受多西他赛联合铂类（顺铂或卡铂）化疗的晚期NSCLC患者，按1:1:1随机分为三组：硫培非格司亭100 μg/kg组、硫培非格司亭固定6 mg剂量组和安慰剂对照组（第一周期），后续周期对照组转为短效rhG-CSF每日注射。主要终点为第一周期≥3级中性粒细胞减少的发生率。
结果显示，硫培非格司亭100 μg/kg组和6 mg固定剂量组第一周期≥3级中性粒细胞减少的发生率分别为29.8%和30.4%，显著低于安慰剂对照组的83.1%（P<0.001）[1]。在后续周期中，硫培非格司亭两个剂量组持续表现出稳定的中性粒细胞保护效果。此外，FN的发生率在硫培非格司亭组也显著低于对照组。
在小细胞肺癌（SCLC）领域，顾晓东和张一平开展的一项回顾性研究进一步验证了硫培非格司亭在肺癌患者中的预防价值[2]。该研究纳入106例接受中危化疗方案且至少有一项患者风险因素的SCLC患者，硫培非格司亭组（n=53）在化疗后24小时接受硫培非格司亭皮下注射。结果显示，硫培非格司亭组≥3级中性粒细胞减少的发生率显著低于对照组（P<0.05），FN发生率也呈现降低趋势[2]。
长效G-CSF的核心优势在于单次给药即可提供持续的中性粒细胞保护，这不仅减少了患者反复注射的不便，也降低了因注射次数不足导致的保护缺口风险。2022年日本临床实践指南的系统综述和meta分析纳入了18项研究，结果表明PEG G-CSF组的FN发生率显著低于非PEG G-CSF组，证据质量为"强"[3]。
在肺癌同步放化疗场景中，刘芳等的研究纳入了75例接受PEG-rhG-CSF预防的实体瘤患者（含肺癌和食管癌），结果显示预防性使用G-CSF组的中性粒细胞减少相关住院率仅为4.44%，显著低于延迟使用组的14.62%（OR=0.272，95%CI 0.115-0.642，P=0.002）[4]。静脉抗生素使用率在预防组也显著降低（2.78% vs 11.54%，P=0.004）[4]。这些数据提示，在肺癌治疗中，预防性使用长效G-CSF较延迟干预策略具有明确的临床获益。
此外，孙静等的研究还发现，PEG-rhG-CSF不仅能够有效预防中性粒细胞减少，还可能对SCLC患者的免疫状态产生积极影响——PEG-rhG-CSF组CD3+ T细胞和CD4+ T细胞比例显著升高（P=0.002和P=0.020），TCR多样性增加（P=0.009）[5]。这一发现为长效G-CSF在肺癌免疫调节方面的潜在价值提供了新的视角，但该研究样本量较小（n=17），仍需更大规模研究进一步验证。
从晚期到辅助：硫培非格司亭在术后辅助治疗中的应用思考
目前，硫培非格司亭在肺癌中的关键III期研究主要基于晚期NSCLC患者[1]，专门针对术后辅助化疗场景的前瞻性研究数据尚有限。然而，从化疗方案和中性粒细胞减少风险的角度来看，晚期和辅助治疗场景具有高度可比性——两者均使用以铂类为基础的多西他赛或长春瑞滨等方案，中性粒细胞减少的风险谱相似。
在临床实践中，对于接受术后辅助化疗的肺癌患者，是否启动G-CSF一级预防应综合评估化疗方案的FN风险、患者个体风险因素（年龄≥65岁、既往FN史、营养不良、骨髓受累等）以及治疗目标。根据现有指南推荐，FN风险≥20%的高危方案应常规给予G-CSF一级预防；FN风险10%-20%的中危方案，若患者存在≥1项风险因素，也应考虑一级预防[3]。
硫培非格司亭固定6 mg剂量在III期研究中显示出与100 μg/kg剂量相当的疗效[1]，且使用更为便捷，适合在门诊化疗场景中广泛应用。对于肺癌术后辅助化疗患者，在每个化疗周期结束后24-48小时给予硫培非格司亭6 mg皮下注射，是一种合理的一级预防策略。
硫培非格司亭的安全性特征在多项研究中得到一致验证。最常见的不良反应为骨痛，这与G-CSF类药物刺激骨髓造血的作用机制相关。在III期研究中，硫培非格司亭组骨痛发生率约为20%-30%，多为轻至中度，可通过非甾体抗炎药等对症处理缓解[1]。其他常见不良反应包括注射部位反应、乏力、发热等，多为1-2级。
在真实世界研究中，硫培非格司亭在乳腺癌患者中的安全性数据同样支持其良好的耐受性[6]。值得注意的是，硫培非格司亭应在化疗结束后24-48小时使用，距离下一周期化疗至少间隔14天，以避免对化疗敏感期的骨髓造成额外刺激。
肺癌术后辅助化疗是改善可切除NSCLC患者长期生存的重要手段，但以铂类为基础的方案往往伴随较高的中性粒细胞减少风险，进而影响化疗的完成度与剂量强度。硫培非格司亭作为我国自主研发的长效PEG-rhG-CSF，凭借单次给药即可覆盖整个化疗周期的中性粒细胞保护需求，为临床管理提供了便利。
周彩存教授领衔的III期随机对照研究为硫培非格司亭在肺癌患者中的应用提供了核心证据：6 mg固定剂量可将≥3级中性粒细胞减少发生率从83.1%降至30.4%，FN发生率也显著降低[1]。SCLC回顾性研究[2]和同步放化疗研究[4]进一步支持了其在肺癌不同治疗场景中的预防价值。日本2022年临床实践指南的系统综述也确认了PEG G-CSF相较于非PEG G-CSF在降低FN方面的优势[3]。
需要指出的是，目前硫培非格司亭在肺癌术后辅助化疗这一特定场景中的前瞻性研究数据仍然有限，现有证据主要来自晚期NSCLC的III期研究和SCLC的回顾性分析。此外，不同肺癌辅助化疗方案（如顺铂联合长春瑞滨 vs 顺铂联合多西他赛）的中性粒细胞减少风险存在差异，硫培非格司亭在不同方案中的获益程度尚需更多头对头比较数据。
对于临床医生而言，在肺癌术后辅助化疗中合理应用硫培非格司亭，应基于化疗方案的FN风险分层和患者个体风险因素进行综合决策。对于接受中高危FN风险方案的患者，化疗后24-48小时给予硫培非格司亭6 mg单次皮下注射，是一种便捷、有效的一级预防策略，有助于保障辅助化疗的顺利进行，从而最大化患者的生存获益。未来仍需在术后辅助治疗场景中开展更多前瞻性研究，以进一步优化硫培非格司亭在这一人群中的应用策略。
参考文献
[1] Zhou C, Huang Y, Wang D, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study of Single Administration of Mecapegfilgrastim (HHPG-19K), a Pegfilgrastim Biosimilar, for Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC). Clin Lung Cancer. 2016;17(2):119-27.
[2] Gu X, Zhang Y. Clinical efficacy and safety of mecapegfilgrastim in small cell lung cancer as primary prophylaxis of neutropenia post chemotherapy: a retrospective analysis. Ann Palliat Med. 2021;10(7):7841-7846.
[3] Yoshinami T, Nozawa K, Yokoe T, et al. Comparison between a single dose of PEG G-CSF and multiple doses of non-PEG G-CSF: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(6):681-688.
[4] Liu F, Du Y, Cai B, et al. A clinical study of polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony-stimulating factor prevention neutropenia syndrome in patients with esophageal carcinoma and lung cancer after concurrent chemoradiotherapy. J Cancer Res Ther. 2017;13(5):790-795.
[5] Sun J, Bai H, Wang Z, et al. Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor regulates the immune status of patients with small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2020;11(3):713-722.
[6] Shi Y, Fu P, Wang Y, et al. Real-world effectiveness of mecapegfilgrastim for prophylaxis in patients with breast cancer receiving 2-weekly and 3-weekly chemotherapy in China. BMC Cancer. 2026;26(1).
杨永辉发布于 12小时前
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