随着适应证不断拓展，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为多种恶性肿瘤的标准治疗方案。但T细胞过度激活所引发的免疫相关不良事件（irAEs）几乎可累及全身各器官系统。其中，内分泌毒性是最常见的irAE类型之一，主要包括甲状腺功能障碍、垂体炎、原发性肾上腺皮质功能不全、1型糖尿病，以及相对罕见的尿崩症和甲状旁腺功能减退等[1][2]。这类病变的临床表现往往缺乏特异性，乏力、纳差、恶心、体重下降等症状极易被误认为肿瘤进展或常规治疗反应，从而延误诊治时机。
近年来，法国内分泌学会（SFE）、国际癌症支持治疗多国协会（MASCC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等权威机构相继发布了针对ICI相关内分泌毒性的筛查与管理指南[1][3][4]。2025年，一项基于国际多学科专家共识的研究进一步界定了六种核心内分泌irAE的疾病定义及严重程度分级标准[5]。上述指南与共识均强调一个关键原则：内分泌irAE极少需要永久停用ICIs，但若未能及时识别与干预，可能引发危及生命的肾上腺危象或糖尿病酮症酸中毒。
本文旨在梳理当前主要指南中关于ICI相关内分泌毒性筛查策略与转诊时机的核心推荐，协助临床医生构建从基线评估、周期监测到及时转诊的全流程管理框架。
启动ICI治疗前的基线评估，构成了内分泌毒性管理的第一道防线。2018年法国内分泌学会指南明确指出，所有计划接受ICI治疗的患者均应在用药前完成基础内分泌功能检测，涵盖甲状腺功能（TSH、FT4）、晨间血皮质醇、空腹血糖及电解质水平[1]。这一建议在后续的MASCC 2020临床实践推荐中得到进一步强化，并延伸至对合并已有内分泌疾病患者的优化管理[3]。
基线筛查的核心意义在于为每位患者建立个体化参照体系。治疗过程中出现的激素波动，只有与基线数值进行对比才具备明确的临床判读价值。例如，若患者基线TSH已处于正常高限，后续即使仅出现轻度升高也可能提示早期甲状腺炎；而对于基线皮质醇偏低者，一旦出现乏力、低血压等症状，则需更加积极地排查肾上腺皮质功能不全。
值得注意的是，基线评估还应详细采集患者的既往自身免疫性疾病史。现有研究提示，合并自身免疫性甲状腺疾病或其他内分泌自身免疫病史的患者，接受ICI治疗后发生内分泌irAE的风险可能更高[2]。此外，对于采用含CTLA-4抑制剂方案（尤其是联合PD-1/PD-L1抑制剂）的患者，由于垂体炎发生率显著升高，基线垂体功能评估（包括ACTH、LH、FSH、睾酮/雌二醇、IGF-1等）的临床价值更为突出[6]。
目前各项指南一致建议，基线筛查异常不应作为ICI治疗的绝对禁忌证，但需制定更密集的监测计划，并在治疗启动前尽早与内分泌科医师建立沟通渠道[1][3]。
周期监测的频率与项目需根据ICIs类型和临床表现分层
ICI治疗期间的内分泌功能监测不宜采取“一刀切”策略。法国内分泌学会指南建议，所有接受ICI治疗的患者应在每个治疗周期（通常每2-4周）开始前检测TSH和FT4，并每2-3个周期复查晨间血皮质醇与空腹血糖[1]。ESMO 2021年发布的综述对此作了进一步细化，强调监测频率应依据ICIs类型进行分层：接受CTLA-4抑制剂或联合方案的患者因垂体炎风险更高，需在治疗前6个月内实施更密集的临床与生化监测[4]。
甲状腺功能障碍是ICI治疗中最常见的内分泌irAE。一项回顾性研究显示，接受ICI治疗的患者中甲状腺炎的患病率约为7%，中位发生时间为治疗后63天，且绝大多数患者最终进展为永久性甲状腺功能减退，需长期依赖左甲状腺素替代治疗[7]。因此，甲状腺功能的周期监测具备良好的临床可操作性——TSH和FT4检测成本低、普及度高，且异常结果的处理路径十分清晰。
在肾上腺皮质功能不全的筛查方面，晨间血皮质醇是最实用的初筛指标。若该值低于正常参考范围下限，应进一步行ACTH兴奋试验以明确诊断。需要特别强调的是，当怀疑中枢性甲状腺功能减退（继发于垂体炎）时，必须在补充左甲状腺素之前排除肾上腺皮质功能不全。糖皮质激素替代应先于甲状腺激素给药，以避免诱发肾上腺危象[8]。
血糖监测的重要性同样不容忽视。ICI相关1型糖尿病虽发生率较低，但起病急骤，常以糖尿病酮症酸中毒（DKA）为首发表现。一项真实世界研究显示，仅34.8%的患者在每个治疗周期中规律监测血糖，而严格血糖监测组中严重DKA的发生率显著低于非严格监测组（16.7% vs 55.6%，p=0.049）[9]。这组数据强烈提示，将血糖监测纳入ICI治疗周期的常规评估项目，有望显著降低危及生命的高血糖急症风险。
在内分泌irAE的管理中，肿瘤科医师的首要职责并非确诊每一种内分泌病变，而是敏锐识别需要紧急处理或转诊的危险信号。法国内分泌学会指南从肿瘤科视角出发，明确界定了需立即启动紧急干预的临床情境[1]。
肾上腺危象的预警信号包括：无法解释的低血压、低钠血症、高钾血症、顽固性恶心呕吐及意识改变。对于临床怀疑肾上腺皮质功能不全的患者，应在采血送检皮质醇和ACTH后立即给予应激剂量糖皮质激素（如氢化可的松100mg静脉推注，随后每6小时50mg），切勿等待实验室结果回报。这一原则在MASCC 2020推荐中亦被反复强调[3]。
暴发性1型糖尿病的预警信号包括：新发多饮多尿、体重下降、脱水、呼吸深快（Kussmaul呼吸）及意识障碍。此时应立即完善血糖、血酮/尿酮及血气分析，并在内分泌科医师指导下启动胰岛素治疗与补液。值得注意的是，ICI相关糖尿病患者的C肽水平通常显著降低，约55%的患者C肽<3.33pmol/L，约20%的患者谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性[9]。
严重垂体炎的预警信号包括：剧烈头痛、视力障碍（提示视交叉受压）、难以纠正的低钠血症及血流动力学不稳定。对于存在占位效应的垂体炎，高剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙1-2mg/kg/d）仍有应用指征，但需注意现有证据提示高剂量糖皮质激素并不能改善垂体功能恢复，且可能影响生存预后[6]。
一项真实世界回顾性研究显示，78.3%的高血糖患者首诊于非内分泌科，但95.7%的患者随后被顺利转诊至内分泌科[9]。这反映出“肿瘤科初筛-内分泌科确诊管理”的协作模式已在临床实践中成为主流，同时也凸显了肿瘤科医师及时识别危险信号并启动转诊流程的关键作用。
多学科协作不是锦上添花，而是内分泌irAE管理的结构性需求
内分泌irAE的管理天然具有跨学科属性。2025年发表的国际共识进一步明确了六种核心内分泌irAE的疾病定义——ir-甲状腺炎（甲状腺毒症期和甲状腺功能减退期）、ir-Graves病、ir-垂体炎、ir-肾上腺炎和ir-1型糖尿病，并制定了相应的严重程度分级标准[5]。该共识同时指出，现有指南在irAE特异性症状评估、检查流程和严重程度判断方面仍缺乏足够的清晰度，这在一定程度上影响了分诊决策、时效性管理及向专科医师的转诊升级。
多学科协作的具体形式在不同医疗机构可能有所差异，但核心分工较为明确：肿瘤科医师负责早期识别、初步处理及决定是否暂停ICIs；内分泌科医师则主导确诊、制定激素替代方案及长期随访管理。对于多内分泌轴同时受累等复杂病例，多学科团队讨论（MDT）应成为标准实践[2]。
Chiloiro等在其综述中特别提到，ICI联合TKI治疗模式下内分泌毒性的管理更为棘手。两类药物均可引起甲状腺功能障碍、肾上腺皮质功能不全等内分泌病变，且致病机制可能存在叠加效应[10]。在此背景下，肿瘤科与内分泌科的协作不应局限于“出现问题→转诊”的被动响应，而应前移至治疗前的风险评估与患者教育阶段。
就临床实践而言，建立清晰的转诊路径和沟通机制至关重要。具体而言：对于血流动力学不稳定、严重电解质紊乱、DKA或疑似肾上腺危象的患者，应立即启动紧急转诊；对于新诊断的甲状腺功能减退或甲状腺毒症，可在肿瘤科先行初步治疗，同步安排内分泌科会诊；对于垂体炎、原发性肾上腺皮质功能不全和1型糖尿病，则应尽早转诊至内分泌科完成确诊并制定长期管理方案。
ICI相关内分泌毒性已成为肿瘤免疫治疗时代不可忽视的临床课题。本文结合法国内分泌学会指南、MASCC 2020推荐、ESMO综述及2025年国际共识等权威文献，系统梳理了筛查与转诊的核心策略。
现有证据共同支持以下关键原则：首先，ICI治疗前的基线内分泌功能评估不可或缺，它为后续动态监测提供了个体化参照基准；其次，治疗期间的周期监测应以甲状腺功能为核心，兼顾肾上腺皮质功能与血糖水平，并根据ICIs类型进行分层调整；再次，肿瘤科医师的核心任务在于识别肾上腺危象、暴发性糖尿病和严重垂体炎等需紧急干预的危险信号，而非独立完成所有内分泌疾病的诊断；最后，多学科协作应贯穿ICI治疗全过程，覆盖从基线风险评估到长期随访管理的各个环节。
需要指出的是，当前指南推荐主要基于专家共识与回顾性研究，尚缺乏高质量的前瞻性随机对照试验支撑。不同指南在具体监测频率和转诊阈值上仍存在一定差异。此外，ICI联合TKI等新型治疗模式下内分泌毒性的演变特征及管理策略，仍有待更多研究加以阐明。
对临床医师而言，现阶段较为务实的做法是：在遵循现有指南框架的基础上，结合本机构的医疗资源与专科可及性，建立标准化的筛查-监测-转诊流程，确保每一位接受ICI治疗的患者都能获得及时、恰当的内分泌管理。未来，随着肿瘤内分泌学（oncoendocrinology）这一亚专业的持续发展，更为精准的风险分层工具与个体化管理策略有望进一步提升患者的治疗安全性与生活质量。
参考文献
[1] Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F, et al. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocr Relat Cancer. 2019;26(2):G1-G18.
[2] Chiloiro S, Bianchi A, Giampietro A, et al. The changing clinical spectrum of endocrine adverse events in cancer immunotherapy. Trends Endocrinol Metab. 2022;33(2):87-104.
[3] Cooksley T, Girotra M, Ginex P, et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) 2020 clinical practice recommendations for the management of immune checkpoint inhibitor endocrinopathies and the role of advanced practice providers in the management of immune-mediated toxicities. Support Care Cancer. 2020;28(12):6175-6181.
[4] Coniac S, Stoian M. Updates in endocrine immune-related adverse events in oncology immunotherapy. Acta Endocrinol (Buchar). 2021;17(2):286-289.
[5] Zhu L, Cheung YM, Chiang C, et al. Consensus-based disease definitions for endocrine immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2025;13(10).
[6] Kotwal A. Hypophysitis from immune checkpoint inhibitors: challenges in diagnosis and management. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2021;28(4):427-434.
[7] Cuenca D, Rodríguez-Meléndez E, Aguilar-Soto M, et al. Incidence and clinical characteristics of thyroid abnormalities in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Gac Med Mex. 2021;157(3):293-297.
[8] Padhye V, Ho J. Approach to thyroid disorders associated with immune checkpoint inhibitors and tyrosine kinase inhibitors. Intern Med J. 2026;56(7):1258-1262.
牛韧发布于 12小时前
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