化疗所致粒缺发热（Febrile Neutropenia, FN）是肿瘤治疗中极为棘手的并发症。它不仅会推高感染相关死亡风险，还常常引发连锁反应——抗生素用量攀升、住院周期拉长、化疗被迫延迟或减量。临床实践中，一旦患者出现FN，经验性广谱抗生素几乎成为“必选项”，但随之而来的耐药风险、肠道菌群失调以及医疗资源消耗同样不容忽视。因此，若能从源头减少FN发生，进而压缩后续抗生素的使用空间，无疑是优化支持治疗的关键切入点。
长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的出现，为化疗后中性粒细胞减少的预防带来了更便捷的方案。其中，硫培非格司亭作为我国自主研发的新一代聚乙二醇化重组人G-CSF，已在多个瘤种中积累了预防化疗所致中性粒细胞减少的临床证据。不过，临床医生真正关心的问题是：这种对中性粒细胞数值的保护，能否切实转化为临床硬终点的改善——也就是减少粒缺发热事件，并最终降低抗生素暴露？
本文将基于已发表的临床研究证据，梳理硫培非格司亭在全瘤种化疗后粒缺发热预防中对抗生素使用这一关键指标的影响，并探讨其临床价值与现有证据的边界。
FN是化疗后最严重的骨髓抑制并发症之一。一旦发生，国内外指南均推荐在1小时内启动经验性广谱抗生素治疗。这一策略虽然显著降低了FN相关死亡率，却也带来了不可忽视的抗生素过度暴露问题。研究显示，在实体瘤化疗患者中，FN的发生率因化疗方案强度不同而异，接受高剂量强度方案的患者FN风险可达20%以上[1]。
面对FN，临床医生往往处于两难境地：一方面，延迟抗生素治疗可能危及生命；另一方面，不必要的抗生素使用又会增加耐药菌筛选压力、艰难梭菌感染风险及整体医疗成本。因此，通过有效的初级预防策略降低FN发生率，从源头上减少抗生素暴露，显然比“发生后再补救”更为理想。
硫培非格司亭的预防价值：从中性粒细胞计数到临床硬终点
硫培非格司亭通过聚乙二醇化修饰延长了G-CSF的半衰期，每个化疗周期仅需单次给药即可提供持续的中性粒细胞支持。多项临床研究已证实其在降低化疗后重度中性粒细胞减少方面的疗效，但真正决定其临床价值的，是能否将血液学指标的改善转化为FN事件和抗生素使用的减少。
一项针对局部晚期鼻咽癌患者的前瞻性II期研究提供了直接证据。该研究纳入30例接受多西他赛联合顺铂（TP方案）诱导化疗的初治患者，在化疗结束后24-48小时给予硫培非格司亭6mg预防。结果显示，三个诱导化疗周期中≥3级中性粒细胞减少的发生率仅为6.7%（95%CI, 0.8%-22.1%），且整个研究期间未报告任何FN事件，也未出现抗生素使用[2]。这一结果提示，在TP方案这一具有中高度FN风险的化疗方案中，硫培非格司亭的初级预防可能实现FN和抗生素使用的“双零”目标。
在儿童及青少年肉瘤患者中，一项单臂前瞻性研究同样提供了支持性证据。该研究纳入接受VAC或VDC方案化疗的横纹肌肉瘤或尤文肉瘤患者，给予硫培非格司亭100μg/kg（最大6mg）预防。研究以FN发生率作为主要终点，结果显示FN发生率为18.2%，但该研究未单独报告抗生素使用数据[3]。值得注意的是，该人群接受的化疗方案属于高剂量强度方案，FN风险基线较高，因此18.2%的FN发生率在临床可接受范围内。
更直接的抗生素使用数据来自一项针对食管癌和肺癌同步放化疗患者的临床研究。该研究比较了PEG-rhG-CSF预防性使用与延迟性使用的疗效差异。结果显示，预防组的静脉抗生素使用率仅为2.78%，而延迟使用组高达11.54%（OR=0.004, 95%CI, 0.077-0.619, P=0.004）[4]。这一近4倍的差异具有统计学意义，明确提示预防性使用长效G-CSF可显著降低后续抗生素暴露风险。
另一项针对小细胞肺癌患者的回顾性研究也报告了抗生素使用数据。该研究比较了PEG-rhG-CSF 3mg减量预防组与无预防组，结果显示预防组抗生素使用率为0%，对照组为2.7%，但差异未达到统计学意义（P=0.881）[5]。这一结果可能受到样本量较小（31例患者，104个周期）和回顾性研究设计的限制。
在乳腺癌领域，一项纳入620例患者、2385个化疗周期的大型回顾性队列研究将抗生素使用作为次要终点之一。该研究比较了化疗后24小时内（同日组）与24小时后（次日组）给予PEG-rhG-CSF的疗效差异，结果显示两组在FN发生率和抗生素使用方面均无统计学显著差异[6]。上述结果从侧面提示，无论给药时机如何，PEG-rhG-CSF的规范预防均能为患者提供一致的保护效果。
尽管现有证据一致指向硫培非格司亭预防可降低FN及抗生素暴露风险，但临床医生在解读和应用这些数据时，仍需注意以下边界条件。
首先，抗生素使用作为终点的定义和报告标准在各研究间存在差异。部分研究将抗生素使用作为预设次要终点进行系统记录[4,5,6]，而另一些研究仅将其作为FN事件的伴随描述[2]。这种报告标准的不统一，使得跨研究定量比较存在困难。
其次，不同瘤种和化疗方案的FN风险基线差异显著。在鼻咽癌TP方案中，硫培非格司亭预防后FN发生率为0%[2]；而在儿童肉瘤的高剂量强度方案中，FN发生率仍达18.2%[3]。这提示临床决策应基于具体化疗方案的FN风险评估进行个体化选择，而非简单套用某一研究的结果。
第三，现有研究多为单臂或回顾性设计，缺乏以抗生素暴露作为主要终点的前瞻性随机对照研究。目前证据更多来自次要终点分析或事后观察，证据等级有待进一步提升。
最后，抗生素使用的临床决策受多种因素影响，包括患者体温、感染灶证据、血流动力学状态及医生个人经验等，并非完全由FN事件驱动。因此，即使FN发生率降低，抗生素使用的减少幅度也可能受到其他临床变量的干扰。
综合现有临床证据来看，硫培非格司亭作为化疗后粒缺发热的初级预防药物，在多个瘤种中展现出降低FN事件及后续抗生素暴露的潜力。例如，在局部晚期鼻咽癌TP方案化疗中，硫培非格司亭预防后实现了FN和抗生素使用的“双零”记录[2]；在食管癌和肺癌同步放化疗中，预防性使用长效G-CSF将静脉抗生素使用率从11.54%降至2.78%[4]。这些结果为“通过有效预防FN来减少抗生素暴露”的策略提供了初步的数据支撑。
不过，需要清醒认识到，目前以抗生素暴露作为主要研究终点的前瞻性研究仍然缺乏。现有证据多源于次要终点分析或小样本研究，且不同研究间抗生素使用的定义和报告标准并不统一。此外，抗生素使用的临床决策受多重因素交织影响，FN事件的减少能否完全转化为抗生素暴露的等比例下降，仍有待更大规模、设计更严谨的研究加以验证。
从临床实践角度出发，当前更合理的理解是：硫培非格司亭的规范预防可有效降低化疗后FN风险，而FN风险的降低则为减少抗生素暴露创造了有利前提。在FN高风险化疗方案中，优先考虑初级预防策略，不仅是对粒缺发热本身的防范，更是对后续一系列不良事件链——包括抗生素暴露、住院延长及化疗延迟——的综合风险管控。未来，期待以抗生素暴露、住院率和化疗相对剂量强度等临床硬终点为核心的前瞻性研究，能够进一步明确硫培非格司亭在肿瘤支持治疗中的价值定位。
参考文献
[1] Sun XS, Wang Z, Ren SH, et al. PEG-rhG-CSF for prophylaxis of neutropenia after chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer: A multicenter, prospective, randomized study. Thorac Cancer. 2022;13(17):2429-2435.
[2] Jin Q, Hua Y, Jin T, et al. Mecapegfilgrastim for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: A prospective phase II clinical study. Head Neck. 2025;47(1):263-268.
[3] Zhao W, Zhou Y, Wang X, et al. Mecapegfilgrastim for prophylaxis of febrile neutropenia in children and adolescents with rhabdomyosarcoma or Ewing sarcoma: a prospective, single-arm, pilot study. BMC Cancer. 2024;24(1):1013.
[4] Liu F, Du Y, Cai B, et al. A clinical study of polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony-stimulating factor prevention neutropenia syndrome in patients with esophageal carcinoma and lung cancer after concurrent chemoradiotherapy. J Cancer Res Ther. 2017;13(5):790-795.
[5] Liu C, Hao Y, Wang L, et al. Safety and efficacy of administering reduced doses of pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factors in patients treated with cisplatin and etoposide for small cell carcinoma: A retrospective study. Thorac Cancer. 2021;12(8):1154-1161.
[6] Zhang YF, Zhang RM, Gu WX, et al. Efficacy and safety of same-day versus next-day administration of PEG-rhG-CSF for the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia and febrile neutropenia in patients with breast cancer: a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2024;40(12):2147-2154.
吴琳珊发布于 12小时前
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