胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。对于晚期胃癌患者而言，尽管近年来免疫治疗和靶向治疗取得了显著进展，但总体预后依然严峻——西方人群的中位总生存期（OS）仅为8-11个月，东亚人群也仅为13-17个月。在这一背景下，作为选择性VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的抗血管生成药物阿帕替尼（apatinib），自2014年在中国获批用于晚期胃癌三线治疗以来，其临床角色正在经历深刻的重塑。
从最初的三线单药"守门人"定位，到如今与化疗、免疫检查点抑制剂、ADC药物乃至局部治疗手段的多维度联合，阿帕替尼在胃癌治疗版图中的"棋局"已远不止于后线挽救。越来越多的临床研究开始探索：抗血管生成与免疫治疗能否协同增效？低剂量阿帕替尼能否在联合方案中兼顾疗效与安全性？从新辅助到后线，阿帕替尼的联合策略是否存在最优解？
本文将基于近年发表的临床研究证据，系统梳理阿帕替尼在胃癌领域从单药到联合方案的演进路径，分析不同联合策略的疗效与安全性数据，并探讨其对临床实践的启示。
阿帕替尼在胃癌领域的循证基础，始于一项纳入晚期胃癌患者的II/III期临床研究。该研究证实，在既往接受过二线及以上化疗失败的晚期胃癌患者中，阿帕替尼较安慰剂显著延长OS（HR 0.50，95% CI 0.32-0.79）[1]。这一关键数据使阿帕替尼成为中国首个获批用于胃癌三线治疗的抗血管生成靶向药物。
此后，多项系统评价与网络荟萃分析进一步巩固了其在三线治疗中的地位。一项纳入7项随机对照试验、涉及2601例患者的贝叶斯网络荟萃分析显示，在三线治疗中，阿帕替尼在改善无进展生存期（PFS）方面表现突出（HR 0.45，95% CrI 0.33-0.60），仅次于瑞戈非尼[2]。另一项纳入8项II/III期RCT及3012例患者的网络荟萃分析同样表明，阿帕替尼与纳武利尤单抗、化疗均较最佳支持治疗（BSC）显示出显著的OS获益[3]。
值得注意的是，阿帕替尼三线治疗的获益并非以严重毒性为代价。上述荟萃分析同时评估了安全性终点，结果显示其不良事件谱以高血压、蛋白尿、手足综合征等VEGFR抑制剂类效应为主，且临床管理经验已相对成熟[2][3]。这为后续将阿帕替尼推向更前线的联合治疗提供了重要的安全性基础。
如果说三线单药是阿帕替尼的"起手式"，那么联合免疫检查点抑制剂和化疗则是其最具想象空间的"中盘布局"。这一策略的核心逻辑在于：抗血管生成药物可通过重塑肿瘤微环境——增加CD8+ T细胞浸润、减少M2型巨噬细胞——将免疫抑制性"沙漠型"肿瘤转化为免疫应答型，从而与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同效应[4]。
SPACE研究是这一策略的典型代表。这项I期研究探索了卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合阿帕替尼及SOX方案（S-1+奥沙利铂）一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌的安全性与疗效。在34例入组患者中，确认的客观缓解率（ORR）高达76.5%（95% CI 58.8-89.3），中位PFS为8.4个月（95% CI 5.9-未评估），中位OS尚未成熟[5]。该研究确定的II期推荐剂量为：卡瑞利珠单抗200 mg d1、阿帕替尼250 mg每日一次、奥沙利铂130 mg/m²、S-1 40 mg bid d1-14，每3周为一周期。
更早开展的COHORT 1研究（一项多中心II期试验）则采用了"诱导+维持"的设计思路：48例HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌患者先接受卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）诱导治疗4-6周期，未进展者序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗。结果显示，ORR为58.3%（95% CI 43.2-72.4），中位OS达14.9个月（95% CI 13.0-18.6）[6]。这种"化疗+免疫→免疫+抗血管"的序贯模式，为一线治疗提供了新的策略框架。
在特殊亚型方面，CAP 06研究聚焦于AFP阳性胃/胃食管结合部腺癌这一罕见且预后较差的群体。该多中心II期研究纳入36例患者，采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX方案进行一线治疗，确认ORR为66.7%（95% CI 49.0-81.4），疾病控制率（DCR）达88.9%（95% CI 73.9-96.9）[7]。上述结果为AFP阳性胃癌这一"难治"亚型提供了迄今较为有力的前瞻性证据。
尽管联合方案在ORR和PFS方面展现出令人鼓舞的数据，但并非所有联合策略都能转化为明确的OS获益。一项随机、开放标签的II期研究将阿帕替尼联合特瑞普利单抗（toripalimab）与医生选择的化疗进行了头对头比较，用于晚期胃癌二线治疗。结果显示，联合组与化疗组的1年生存率分别为43.3%和42.3%（P=0.903），PFS为2.77个月 vs 2.33个月（P=0.660），OS为8.30个月 vs 9.88个月（P=0.539），ORR为20.0% vs 26.9%（P=0.368），均未显示出统计学显著差异[8]。
这一"阴性"结果提示，阿帕替尼联合免疫治疗的获益可能具有高度的人群选择性。在缺乏有效生物标志物筛选的情况下，将"去化疗"的免疫+抗血管联合方案直接用于二线治疗，可能不足以超越标准化疗。这也从侧面印证了SPACE和COHORT 1研究中"免疫+抗血管+化疗"三联方案的合理性——化疗的加入或许提供了更为稳健的抗肿瘤基础。
安全性方面，联合方案的不良事件谱同样值得关注。SPACE研究中未观察到剂量限制性毒性，≥3级治疗相关不良事件的发生率在可接受范围内[5]。COHORT 1研究中，最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和高血压[6]。CAP 06研究中安全性特征与已知的阿帕替尼和卡瑞利珠单抗安全性谱一致，未发现新的安全性信号[7]。总体而言，低剂量阿帕替尼（250 mg每日）在联合方案中表现出可管理的安全性特征，为其在更前线、更长程的应用提供了可行性基础。
阿帕替尼的联合探索并未止步于晚期胃癌。在新辅助治疗领域，一项单臂II期探索性研究（NCT03878472）评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗（S-1±奥沙利铂）用于cT4a/bN+局部晚期胃癌的新辅助/转化治疗。结果显示，完全病理缓解（pCR）率为15.8%，主要病理缓解（MPR）率为26.3%，且病理缓解与微卫星不稳定状态、PD-L1表达及肿瘤突变负荷显著相关[9]。
此外，正在进行的DAWN研究（一项前瞻性、多中心、单臂II期试验）进一步将联合策略推向HER2阳性局部晚期胃癌的新辅助治疗，探索RC48（维迪西妥单抗，一种HER2靶向ADC）联合阿得贝利单抗（adebrelimab，PD-L1抑制剂）、阿帕替尼及S-1的四药联合方案[10]。这一研究设计反映了当前胃癌治疗的一个重要趋势：通过多靶点、多机制的联合，力求在新辅助阶段实现更深度的病理缓解。
在PD-1抑制剂耐药后的治疗领域，一项正在进行的探索性研究（NCT设计）评估了阿得贝利单抗联合阿帕替尼及伊立替康用于PD-1抑制剂治疗失败的晚期胃癌患者[11]。该研究的设计基于以下假设：PD-L1抑制剂（阿得贝利单抗）可能克服部分PD-1抑制剂的耐药机制，而阿帕替尼与伊立替康的联合已在二线治疗中显示出活性。
从三线单药到一线联合，从晚期姑息到围手术期新辅助，阿帕替尼在胃癌治疗中的角色正经历从"后卫"到"中前场"的战略迁移。现有证据支持以下核心判断：
第一，阿帕替尼三线单药治疗晚期胃癌的OS获益已获高质量证据支持，在多项网络荟萃分析中与纳武利尤单抗并列为三线优选方案[1][2][3]。
第二，阿帕替尼联合PD-1抑制剂及化疗在一线治疗中展现出令人瞩目的ORR（58%-77%）和具有临床意义的PFS数据，尤其在AFP阳性胃癌等特殊亚型中显示出独特价值[5][6][7]。但需注意，这些数据主要来自单臂II期或I期研究，尚缺乏大型随机对照试验的确证。
第三，"去化疗"的免疫+抗血管联合方案在二线治疗中未能超越标准化疗[8]，提示联合策略的优化需要更精准的生物标志物筛选和人群富集。
第四，阿帕替尼联合方案在新辅助治疗和PD-1耐药后的探索仍处于早期阶段，现有数据主要来自小样本研究和研究方案[9][10][11]，其临床价值有待更大规模研究的验证。
对于临床医生而言，当前更合理的实践路径可能是：在三线治疗中，阿帕替尼单药仍是可靠选择；在一线治疗中，阿帕替尼联合免疫+化疗的三联方案可在充分知情和密切监测下作为临床研究或个体化治疗选项；在二线治疗中，现有证据尚不支持常规使用"去化疗"的免疫+阿帕替尼联合方案。未来，基于生物标志物的精准分层、低剂量阿帕替尼的优化应用以及更多联合搭档（如ADC、双特异性抗体）的探索，将是决定阿帕替尼"联合棋局"最终走向的关键变量。
参考文献
[1] Ter Veer E, Haj Mohammad N, van Valkenhoef G, et al. Second- and third-line systemic therapy in patients with advanced esophagogastric cancer: a systematic review of the literature. Cancer Metastasis Rev. 2016;35(3):439-456.
[2] Park S, Nam CM, Kim SG, Mun JE, Rha SY, Chung HC. Comparative efficacy and tolerability of third-line treatments for advanced gastric cancer: A systematic review with Bayesian network meta-analysis. Eur J Cancer. 2021;144:49-60.
[3] Huang M, Li J, Yu X, et al. Comparison of Efficacy and Safety of Third-Line Treatments for Advanced Gastric Cancer: A Systematic Review With Bayesian Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2021;11:734323.
[4] Lin GT, Yan C, Li LJ, et al. Combining Apatinib and Oxaliplatin Remodels the Immunosuppressive Tumor Microenvironment and Sensitizes Desert-Type Gastric Cancer to Immunotherapy. Cancer Res. 2025;85(11):2117-2133.
[5] Chen X, Xu H, Chen X, et al. First-line camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and chemotherapy for advanced gastric cancer (SPACE): a phase 1 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):73.
[6] Peng Z, Wei J, Wang F, et al. Camrelizumab Combined with Chemotherapy Followed by Camrelizumab plus Apatinib as First-line Therapy for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2021;27(11):3069-3078.
[7] Wang Y, Lu J, Chong X, et al. PD-1 antibody camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with AFP-producing gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (CAP 06): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):100.
[8] Wei Q, Xu X, Li J, et al. Apatinib Plus Toripalimab (Anti-PD1 Therapy) as Second-Line Therapy in Patients With Advanced Gastric or Esophagogastric Junction Cancer: Results From a Randomized, Open-Label Phase II Study. Oncologist. 2024;29(4):364-e578.
吴东昊发布于 12小时前
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