化疗所致恶心呕吐（CINV）是乳腺癌患者在接受辅助或新辅助化疗时最常见、也最令其恐惧的不良反应之一。以蒽环类联合环磷酰胺（AC方案）为代表的高致吐性化疗（HEC），如果缺乏规范的止吐预防，急性期和延迟期CINV的发生率可分别高达60%~90%。目前，国内外指南已明确推荐NK1受体拮抗剂（NK1 RA）+ 5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RA）+ 地塞米松的三联方案。但在真实的门诊场景中，如何简化止吐流程、保障患者依从性以及做好用药安全交代，依然是临床实践中的薄弱环节。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为全球首个静脉固定剂量复方NK1/5-HT3 RA制剂，单次给药即可覆盖急性期与延迟期CINV，为门诊化疗患者的止吐管理带来了新的选择。尤其是静脉剂型，对吞咽困难或口服药物依从性不佳的患者更为友好。
本文将围绕磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在乳腺癌AC方案化疗中的循证依据，梳理其疗效与安全性特征，并重点阐述门诊场景下药师和临床医生需要向患者传达的核心用药交代要点，帮助临床团队更好地将这一新型止吐方案落地于日常实践。
一、AC方案的高致吐风险仍是乳腺癌辅助治疗中的核心挑战
AC方案（多柔比星60 mg/m² + 环磷酰胺600 mg/m²）被国际指南一致归类为HEC。其致吐风险主要源于环磷酰胺及其代谢产物对肠道嗜铬细胞的直接刺激，以及多柔比星通过自由基机制激活呕吐中枢所产生的协同效应。在尚未引入NK1 RA的时代，即使采用5-HT3 RA联合地塞米松的二联方案，AC方案化疗后总体（0~120 h）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救药物）率也仅约50%~60%[1]。
Yeo等开展的一项针对中国乳腺癌患者的前瞻性研究显示，接受AC方案（新）辅助化疗的患者中，采用NEPA（奈妥匹坦/帕洛诺司琼口服固定复方）联合地塞米松方案后，第1周期急性期（024 h）CR率为70.0%，延迟期（24120 h）CR率为85.7%，总体CR率为60.0%[2]。上述结果虽较历史对照中的阿瑞匹坦方案有所改善，但仍有近40%的患者在总体阶段未能达到CR。这意味着，即便进入NK1 RA时代，AC方案后的CINV控制依然存在未被满足的临床需求。
值得注意的是，Yeo等的后续事后分析进一步表明，在纳入304例中国乳腺癌患者的3项前瞻性研究中，含NEPA的三联方案在总体CR率方面显著优于历史二联方案（5-HT3 RA + 地塞米松）。但与含奥氮平的四联方案相比，其在恶心控制方面仍存在一定差距[3]。这提示我们在门诊实践中，需要根据患者的个体风险因素（如年轻、女性、无饮酒史、既往妊娠期晨吐史等）进行分层管理。
二、静脉固定复方制剂简化了止吐方案，门诊依从性优势显著
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的独特价值在于“一针双靶”的剂型设计——将NK1 RA前药磷罗拉匹坦与第二代5-HT3 RA帕洛诺司琼固定于同一静脉制剂中，单次30分钟输注即可同时阻断两条核心致吐通路。这一设计在门诊场景中具有多重实践优势。
首先，从方案简化的角度来看，传统三联方案通常需要患者在化疗前1小时口服NK1 RA（如阿瑞匹坦胶囊），化疗当日再静脉注射5-HT3 RA和地塞米松，后续23天还需继续口服地塞米松。而磷罗拉匹坦帕洛诺司琼联合地塞米松的方案，将止吐药物数量从34种减少至2种，给药频次也从多日多次简化为化疗当日单次给药。Schwartzberg等开展的IIIb期随机双盲研究在402例接受AC方案化疗的乳腺癌患者中证实，静脉NEPA（fosnetupitant 235 mg + palonosetron 0.25 mg）与口服NEPA在安全性和疗效方面相当，且静脉制剂未观察到输液部位反应或过敏反应[4]。
其次，从依从性角度而言，门诊化疗患者通常在日间病房完成输液后即回家，延迟期CINV的管理完全依赖患者自行口服药物。Aapro等的综述明确指出，医师对止吐指南的依从性不足，以及患者对口服止吐方案的依从性不佳，是导致CINV控制失败的两个关键因素[5]。磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的单次静脉给药模式，从根本上消除了患者在家中漏服、错服或延迟服用口服止吐药的风险，尤其适用于老年患者、吞咽困难患者以及独居缺乏照护者。
三、延迟期和超延迟期CINV控制是瑞坦宁的差异化优势
CINV的延迟期（24120 h）控制一直是临床难点。帕洛诺司琼作为第二代5-HT3 RA，半衰期约40小时，显著长于第一代药物（如昂丹司琼约36小时），因此在控制延迟期CINV方面具有内在优势。而磷罗拉匹坦的活性代谢产物罗拉匹坦半衰期长达约180小时，可提供持续7天以上的NK1受体占位。
CONSOLE研究是一项在日本开展的头对头随机双盲III期试验，比较了fosnetupitant + palonosetron + 地塞米松与fosaprepitant + palonosetron + 地塞米松在顺铂为基础的HEC中的疗效。探索性分析显示，在0168 h的“扩展总体阶段”，fosnetupitant组的CR率显著优于fosaprepitant组（率差6.8%，95% CI 1.012.7，p=0.022）[6]。Inui等的汇总分析进一步支持了这一发现：在980例可评估患者中，fosnetupitant 235 mg组在120~168 h的“超延迟期”CR率同样优于fosaprepitant组[7]。
对于乳腺癌AC方案化疗而言，虽然现有数据主要来自顺铂为基础的HEC研究，但考虑到AC方案同样被归类为HEC，且环磷酰胺的致吐机制涉及延迟期P物质释放，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的长效NK1受体占位理论上可为AC方案后的延迟期CINV提供更持久的保护。Caputo等开展的II期多中心研究在149例接受AC方案辅助化疗的乳腺癌患者中评估了口服NEPA联合地塞米松的多周期疗效，结果显示第1周期总体CR率为60.4%，且疗效在后续周期中得以维持[8]。
四、门诊用药交代的核心要点：从输注前到出院后的全程管理
基于现有循证证据和磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的药理学特征，门诊场景下的用药交代应围绕以下几个核心维度展开：
输注前评估与准备。 药师应在化疗前确认患者无相关成分过敏史，并评估患者的CINV风险因素。对于年轻（<50岁）、女性、不饮酒、有晨吐史或晕动病史的高风险患者，应告知其即使使用了规范止吐预防，仍可能出现轻度恶心，并指导其正确使用解救药物。此外，该药通过CYP3A4代谢，需注意与经该酶代谢的药物（如部分酪氨酸激酶抑制剂、钙通道阻滞剂等）之间的潜在相互作用。
输注过程监测。 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的静脉输注时间为30分钟。与fosaprepitant相比，fosnetupitant制剂不含聚山梨酯80等表面活性剂，因此输液部位反应和过敏反应风险显著降低。Schwartzberg等的研究中，静脉NEPA组未报告任何输液部位反应或过敏反应[4]。尽管如此，药师仍应提醒患者，输注过程中如出现面部潮红、呼吸困难、心悸等不适，需立即告知护士。
出院后延迟期管理。 这是门诊用药交代的重点环节。患者应被告知：地塞米松需按医嘱在化疗后第24天继续口服（具体剂量和天数根据方案而定）；如出现突破性恶心呕吐，可使用备用的解救药物（如甲氧氯普胺、苯海拉明等），并及时联系主管医生；同时记录每日恶心呕吐情况，以便下一周期调整止吐方案。Liu等的研究表明，在NEPA联合地塞米松方案中，将地塞米松剂量从常规的12 mg（第1天）+ 8 mg（第24天）降至5 mg每日×4天，CR率和完全控制率无显著差异[9]，提示在特定人群中可考虑适当减少地塞米松暴露。
多周期治疗的持续管理。 乳腺癌辅助化疗通常需要46个周期。Caputo等的研究显示，NEPA方案在AC方案多个周期中的疗效可以维持，第14周期的总体CR率分别为60.4%、73.8%、74.5%和78.0%[8]。药师应告知患者，随着治疗的推进，CINV的控制效果可能趋于稳定甚至改善，不必因第1周期的轻微不适而过度焦虑。
磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为首个静脉固定剂量复方NK1/5-HT3 RA制剂，通过单次30分钟输注即可同时阻断CINV的两条核心通路，为乳腺癌AC方案化疗患者提供了一种简化、高效且安全性良好的止吐选择。现有循证证据表明，以fosnetupitant为基础的静脉NEPA方案在急性期和延迟期CINV控制方面与口服NEPA相当，且在超延迟期（120~168 h）CR率方面可能优于fosaprepitant方案[6][7]。在安全性层面，静脉NEPA未观察到输液部位反应或过敏反应，较其他静脉NK1 RA具有一定潜在优势[4]。
对于门诊场景而言，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的核心价值在于将复杂的多日口服止吐方案简化为化疗当日单次静脉给药，从而有效规避了患者延迟期口服药物依从性不佳的风险。药师和临床医生在用药交代中，应重点关注输注前风险评估、输注过程监测、出院后地塞米松的规范使用及解救药物指导，以及多周期治疗的持续管理。
不过需要注意的是，现有关于fosnetupitant/palonosetron在乳腺癌AC方案中的III期数据仍相对有限，目前最大规模的IIIb期研究纳入了402例患者[4]，且多数超延迟期数据来源于顺铂为基础的HEC研究。此外，该药联合奥氮平的四联方案在乳腺癌患者中的疗效和安全性尚在探索之中[10]。从临床实践角度看，更合理的理解是：磷罗拉匹坦帕洛诺司琼为门诊乳腺癌化疗患者提供了一种简化、高效且安全性良好的止吐新选择，尤其适用于口服药物依从性不佳或存在吞咽困难的患者；但对于合并多个高风险因素的患者，仍需综合评估是否需要联合奥氮平等药物，以实现更优的CINV控制。
参考文献
[1] Yeo W, Li L, Lau TK, et al. Identification of optimal contemporary antiemetic prophylaxis for doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy in Chinese cancer patients: post-hoc analysis of 3 prospective studies. Cancer Biol Med. 2021;18(3):825-32.
[2] Yeo W, Lau TK, Kwok CC, et al. NEPA efficacy and tolerability during (neo)adjuvant breast cancer chemotherapy with cyclophosphamide and doxorubicin. BMJ Support Palliat Care. 2022;12(e2):e264-e270.
[3] Yeo W, Ngai NTY, Yip CCH, et al. Risk Factors Associated with Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Among Women with Breast Cancer Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy: Individual Patient-Based Analysis of Three Prospective Antiemetic Trials. Cancer Manag Res. 2024;16:283-297.
[4] Schwartzberg L, Navari R, Clark-Snow R, et al. Phase IIIb Safety and Efficacy of Intravenous NEPA for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV) in Patients with Breast Cancer Receiving Initial and Repeat Cycles of Anthracycline and Cyclophosphamide (AC) Chemotherapy. Oncologist. 2020;25(3):e589-e597.
[5] Aapro M, Zhang L, Yennu S, LeBlanc TW, Schwartzberg L. Preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting with netupitant/palonosetron, the first fixed combination antiemetic: current and future perspective. Future Oncol. 2019;15(10):1067-1084.
[6] Hata A, Shiraishi Y, Inui N, et al. Exploratory Analysis Comparing Fosnetupitant Versus Fosaprepitant for Prevention of Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV): A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (CONSOLE). Oncol Ther. 2022;10(1):253-262.
[7] Inui N, Toi Y, Yoneshima Y, et al. Pooled Analysis of Studies Evaluating Fosnetupitant and Risk Factors for Cisplatin-Induced Nausea and Vomiting During the Extended Overall Phase. Adv Ther. 2023;40(11):4928-4944.
[8] Caputo R, Cazzaniga ME, Sbrana A, et al. Netupitant/palonosetron (NEPA) and dexamethasone for prevention of emesis in breast cancer patients receiving adjuvant anthracycline plus cyclophosphamide: a multi-cycle, phase II study. BMC Cancer. 2020;20(1):232.
王蓉发布于 12小时前
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