肝癌、胆道肿瘤、结直肠癌、宫颈癌及膀胱癌等腹盆部肿瘤，在全球范围内发病率和死亡率均居高不下。尽管手术、放疗和系统治疗的综合应用已使部分患者获益，但对于局部晚期或转移性人群而言，现有手段的疗效提升仍面临明显瓶颈。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）为这类肿瘤带来了新希望，但单药治疗在多数腹盆部实体瘤中的客观缓解率依然有限。
在此背景下，放疗与免疫治疗的联合策略逐渐成为学界关注的焦点。大量临床前和临床证据提示，电离辐射不再仅仅是局部消融工具——它能够通过诱导免疫原性细胞死亡、激活固有免疫信号通路、重塑肿瘤微环境等方式，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而与ICIs产生协同效应。不过，腹盆部解剖结构特殊，肠道、肝脏、膀胱等高辐射敏感性器官毗邻靶区，联合治疗是否会显著增加毒性风险，始终是临床医生最为关切的现实问题。
本文将围绕放疗联合免疫治疗的协同分子机制、腹盆部肿瘤中的临床证据以及毒性管理要点进行梳理，以期为临床决策提供基于现有证据的参考。
放疗如何“唤醒”抗肿瘤免疫：从局部杀伤到系统性免疫激活
放疗诱导的抗肿瘤免疫应答是一个多步骤、多层次的生物学过程。其核心在于，电离辐射不仅直接造成肿瘤细胞DNA损伤，还通过触发免疫原性细胞死亡（ICD），使肿瘤细胞转变为“原位疫苗”[1]。
具体来看，辐射会促使肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），包括钙网蛋白（CRT）向细胞膜表面转位，以及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和ATP向胞外释放。这些DAMPs被树突状细胞（DCs）表面的模式识别受体捕获后，可促进DCs成熟及肿瘤抗原的交叉呈递，进而激活肿瘤特异性CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）[2]。Rodríguez-Ruiz等在综述中详细阐述了这一级联反应：辐射诱导的I型干扰素（IFN-I）信号经由cGAS-STING通路被激活——辐射导致的微核形成和胞质DNA暴露激活cGAS，催化cGAMP合成，继而启动STING-TBK1-IRF3信号轴并驱动IFN-I产生，这对DCs的交叉启动功能至关重要[2]。
与此同时，放疗还能上调肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达，增强抗原呈递能力，使肿瘤细胞更易被CTLs识别和杀伤[3]。Zhang等在2022年发表的综述中进一步指出，放疗可通过诱导肿瘤微环境血管正常化、调节趋化因子谱（如CXCL9、CXCL10、CXCL16），促进效应T细胞向肿瘤组织浸润[3]。
值得注意的是，放疗对免疫系统的影响具有典型的“双刃剑”特征。辐射在激活免疫的同时，也会诱导免疫抑制性信号，例如上调肿瘤细胞PD-L1表达、招募调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）、释放TGF-β等免疫抑制性细胞因子[1][3]。Ngwa等指出，正是这些免疫耐受机制的存在，解释了为何单纯放疗诱导的远隔效应在临床上极为罕见——在ICIs出现之前，远隔效应仅以个案形式被报道[1]。因此，联合ICIs阻断上述抑制信号，理论上可将放疗的免疫刺激效应充分“释放”，实现由局部治疗驱动的系统性抗肿瘤免疫应答。
在腹盆部肿瘤领域，放疗联合ICIs的临床数据正逐步丰富，但高质量的前瞻性随机对照研究仍然有限。
在肝细胞癌（HCC）方面，Choi等在其综述中探讨了放疗联合ICIs的理论基础：HCC具有独特的免疫抑制性微环境，而放疗可通过诱导ICD和重塑微环境来增强ICIs的疗效[4]。一项回顾性研究评估了质子放疗联合免疫治疗（Proton-IO）对比单纯质子放疗在BCLC B/C期HCC患者中的表现。结果显示，Proton-IO组的2年总生存（OS）率显著优于单纯放疗组（77.0% vs 52.7%，P=0.002），且未观察到不可预期的毒性增加[5]。但该研究为回顾性设计，样本量有限（n=137），且联合组中使用的免疫治疗方案并不统一，整体证据强度受到一定限制。
在胆道癌（BTC）领域，Wang等发表了一项真实世界研究，纳入31例接受放疗联合PD-1抑制剂及仑伐替尼治疗的复发/难治性晚期BTC患者。放疗部位主要分布于肝脏病灶（64.5%）和淋巴结（58.1%）。结果显示，客观缓解率（ORR）为32.3%，疾病控制率（DCR）为87.1%，中位无进展生存期（mPFS）为7.9个月，中位总生存期（mOS）为11.7个月[6]。安全性方面，该研究报告了治疗相关不良事件，但由于未设置对照组且样本量较小，难以区分各组分对疗效和安全性的独立贡献。
在膀胱癌领域，de Ruiter等开展的一项I期前瞻性临床试验值得关注。该研究评估了放化疗同步联合纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的安全性。研究采用剂量递增设计，共纳入26例患者，接受丝裂霉素C/卡培他滨联合20×2.75 Gy膀胱放疗，同步给予三种不同剂量的ICI方案。结果表明，该方案达到了主要安全性终点，在预设剂量水平下具有可接受的耐受性[7]。这为腹盆部肿瘤中同步放化疗联合ICIs的可行性提供了重要的前瞻性安全性数据。
总体而言，当前腹盆部肿瘤放疗联合免疫治疗的证据仍以回顾性研究和早期前瞻性试验为主，尚缺乏大型III期随机对照试验的确证性数据。现有结果提示联合方案可能带来疗效增益，但证据强度暂不足以支持其作为标准治疗推荐。
放疗联合ICIs的安全性始终是临床决策的核心关切。Guan等在2023年发表的综述中，系统回顾了脑部、胸部、头颈部和盆腔恶性肿瘤中放疗联合ICIs的安全性数据。分析表明，联合治疗可能增加特定器官的毒性风险，但总体毒性谱与各组分单独使用时基本一致，并未出现全新的安全性信号[8]。
针对腹盆部放疗的特殊解剖位置，以下几个毒性管理要点需要重点关注：
第一，放射性肠炎与免疫相关结肠炎的鉴别。 腹盆部放疗常累及肠道，放射性肠炎的发生率与放疗剂量、照射体积密切相关。而ICIs也可诱发免疫相关性结肠炎，两者在腹泻、腹痛、便血等临床表现上存在重叠。Guan等指出，当放疗与ICIs联合使用时，若患者在放疗区域内出现消化道症状加重，需通过内镜检查和活检加以鉴别。因为两者的处理策略截然不同——前者以对症支持为主，后者可能需要糖皮质激素或英夫利西单抗等免疫抑制治疗[8]。
第二，放射性肝损伤与免疫相关肝炎的风险叠加。 对于肝癌或肝转移灶的放疗，精确评估正常肝组织的受照剂量和体积尤为关键。ICIs诱发的免疫相关性肝炎通常表现为转氨酶升高。2025年ESMO-ESTRO联合发布的框架文件建议，在联合治疗期间应更频繁地监测肝功能，并注意鉴别放射性肝损伤（通常表现为放疗后数周至数月内照射野内局灶性改变）与免疫相关性肝炎（通常为弥漫性肝损伤模式）[9]。
第三，放射性膀胱炎与免疫相关性膀胱炎的鉴别。 盆腔放疗可导致放射性膀胱炎，表现为尿频、尿急、排尿困难或血尿。虽然ICIs较少单独引起膀胱炎，但在联合治疗背景下，若出现泌尿系统症状加重，同样需要进行细致的鉴别诊断。
第四，放疗诱导的淋巴细胞减少对免疫治疗疗效的潜在影响。 腹盆部放疗常涉及较大体积的骨髓和循环血液照射，可能导致显著的淋巴细胞减少。由于ICIs的疗效依赖于功能性T细胞的存在，这种减少理论上可能削弱免疫治疗的获益。尽管目前尚缺乏前瞻性研究直接证实这一假设，临床实践中仍应尽量通过调强放疗（IMRT）等技术，降低骨髓和循环血液的受照剂量。
第五，联合时序的考量。 Guan等的综述指出，放疗与ICIs的时序安排（同步vs序贯）可能影响毒性风险，但目前尚无明确共识[8]。ESMO-ESTRO框架建议，在缺乏高级别证据的情况下，应根据具体临床情境个体化决策，并综合考虑放疗剂量、分割方式、靶体积以及ICIs的半衰期等因素[9]。
尽管放疗联合免疫治疗的生物学合理性已得到广泛认可，但从机制研究走向临床实践仍面临多重挑战。
首先，最佳放疗剂量和分割模式的确定仍是一个悬而未决的问题。临床前研究提示，大分割放疗（如SBRT，每次6-12 Gy）可能比常规分割放疗（每次1.8-2 Gy）更有效地诱导ICD和远隔效应[1][3]。然而在腹盆部肿瘤中，大分割放疗的毒性风险也相应增加，尤其是邻近肠道、肝脏等关键器官时。如何在免疫刺激效应和正常组织保护之间取得平衡，仍需更多前瞻性研究来解答。
其次，联合时序的优化缺乏高级别证据支持。放疗与ICIs是同步使用还是序贯使用、序贯时放疗在前还是ICIs在前，目前均无定论。Mondini等在其综述中强调，联合时序的选择可能因肿瘤类型、ICI种类和放疗目的（根治性vs姑息性）而异，需要个体化考量[10]。
第三，预测性生物标志物的缺乏限制了精准的患者选择。目前尚无可靠的指标能够预测哪些患者最可能从放疗联合免疫治疗中获益。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等标志物在单纯免疫治疗中的预测价值已被证实，但在联合放疗背景下的效能尚不明确。
第四，腹盆部肿瘤特异性数据的匮乏。现有的大多数放疗联合免疫治疗证据来自肺癌、黑色素瘤等非腹盆部肿瘤。腹盆部肿瘤具有独特的解剖学特征、器官微环境和免疫图谱，直接外推其他瘤种的数据存在一定风险。
放疗联合免疫治疗代表了腹盆部肿瘤领域一个极具潜力的探索方向。从机制层面看，放疗通过诱导免疫原性细胞死亡、激活cGAS-STING通路、上调MHC-I表达等多种途径，有望将免疫学上的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，为ICIs发挥作用创造有利条件。这一协同机制已在大量临床前研究中得到验证，并在部分临床研究中展现出初步的疗效信号。
但也必须清醒认识到，当前腹盆部肿瘤领域的联合治疗证据仍以回顾性分析和早期前瞻性研究为主，样本量普遍偏小，缺乏随机对照的确证性数据。现有结果提示联合方案可能带来获益，但证据强度尚不足以将其纳入标准治疗推荐。
在毒性管理方面，现有数据表明放疗联合ICIs的总体安全性尚可接受。然而，腹盆部解剖结构的特殊性——毗邻肠道、肝脏、膀胱等高辐射敏感性器官——要求临床医生对放射性损伤与免疫相关不良事件进行仔细鉴别。ESMO-ESTRO框架为此提供了基于生物学机制的临床考量思路，但高质量的安全性数据和循证指南依然有限。
对于临床实践而言，更为理性的态度是：放疗联合免疫治疗在腹盆部肿瘤中是一项有前景但尚未成熟的策略。在临床试验之外，应基于患者的具体情况审慎决策，充分权衡潜在获益与毒性风险。未来仍需更大样本、前瞻性随机对照研究来明确最佳联合模式、时序安排和获益人群，方能使这一策略真正从理论走向规范化临床应用。
参考文献
[1] Ngwa W, Irabor OC, Schoenfeld JD, Hesser J, Demaria S, Formenti SC. Using immunotherapy to boost the abscopal effect. Nat Rev Cancer. 2018;18(5):313-322.
[2] Rodríguez-Ruiz ME, Vanpouille-Box C, Melero I, Formenti SC, Demaria S. Immunological Mechanisms Responsible for Radiation-Induced Abscopal Effect. Trends Immunol. 2018;39(8):644-655.
[3] Zhang Z, Liu X, Chen D, Yu J. Radiotherapy combined with immunotherapy: the dawn of cancer treatment. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):258.
[4] Choi C, Yoo GS, Cho WK, Park HC. Optimizing radiotherapy with immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2019;25(20):2416-2429.
[5] Hsieh RC, Chen WP, Lee JC, et al. Proton Radiotherapy Alone versus Combined with Immunotherapies or Tyrosine Kinase Inhibitors for Barcelona Clinic Liver Cancer Stage B or C Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2025. doi: 10.1159/000550067.
[6] Wang Y, Yang X, Wang Y, et al. Effectiveness and safety of radiotherapy plus programmed death-1 inhibitors and lenvatinib in patients with advanced biliary tract carcinoma: a real-world study. Cancer Immunol Immunother. 2023;72(7):2197-2204.
[7] de Ruiter BM, van Hattum JW, Lipman D, et al. Phase 1 Study of Chemoradiotherapy Combined with Nivolumab ± Ipilimumab for the Curative Treatment of Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol. 2022;82(5):518-526.
[8] Guan H, Zhou Z, Hou X, Zhang F, Zhao J, Hu K. Safety and potential increased risk of toxicity of radiotherapy combined immunotherapy strategy. Asia Pac J Clin Oncol. 2023;19(1):35-50.
梁雪霞发布于 12小时前
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