激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌是最常见的分子亚型，约占全部乳腺癌的60%-70%。长期以来，内分泌治疗始终是该类患者的核心策略——从选择性雌激素受体调节剂（SERM）到他莫昔芬，再到芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群，治疗手段在过去数十年间不断丰富。然而，在持续的内分泌治疗压力下，几乎所有晚期患者最终都会面临疾病进展，耐药问题由此成为制约长期生存的关键瓶颈。
CDK4/6抑制剂的问世显著改变了这一局面，将一线治疗的中位无进展生存期（PFS）推升至2年以上。但随之而来的临床挑战是：当CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗发生进展后，下一步该如何选择？近年来，PIK3CA突变靶向药物、口服SERD、新型抗体药物偶联物（ADC）以及表观遗传调控药物相继涌现，正在推动HR阳性晚期乳腺癌的治疗从“单一内分泌模式”向“基于生物标志物的精准耐药管理”过渡。
本文将围绕这一治疗范式的演变过程，系统梳理从内分泌治疗到CDK4/6抑制剂、从靶向PI3K通路到口服SERD、从ADC到表观遗传策略的演进逻辑，探讨现有证据如何重塑HR阳性晚期乳腺癌的全程管理思路。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗：从"锦上添花"到"标准基石"
HR阳性乳腺癌的生长高度依赖cyclin D-CDK4/6-Rb信号通路驱动的细胞周期进程。CDK4/6抑制剂通过阻断CDK4/6激酶活性，维持Rb蛋白处于低磷酸化状态，进而抑制E2F转录因子的释放及细胞G1-S期转换，与内分泌治疗产生协同抗肿瘤效应[1]。
目前全球范围内获批的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利（palbociclib）、瑞博西利（ribociclib）和阿贝西利（abemaciclib），以及中国自主研发的达尔西利（dalpiciclib）。多项III期临床试验一致提示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗可显著延长HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的PFS，HR通常在0.50-0.60之间。这一获益在一线和二线治疗中均得到验证，使该联合方案成为当前国内外指南一致推荐的标准选择。
不过，接受CDK4/6抑制剂治疗的患者最终仍难以避免疾病进展。其耐药机制涉及多个层面，包括细胞周期相关基因异常（如RB1缺失、CDK6扩增、cyclin E1过表达）、旁路信号通路激活（如PI3K/AKT/mTOR通路、FGFR通路）以及表观遗传调控改变等[2]。厘清这些耐药机制，是制定后续治疗策略的重要前提。
PIK3CA基因编码PI3Kα的催化亚基p110α，其激活突变存在于约28%-46%的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中，是驱动内分泌耐药的重要因素之一[3]。SOLAR-1研究是首个证实靶向PIK3CA突变可带来临床获益的III期随机对照试验。该研究入组572例既往内分泌治疗进展的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例携带PIK3CA突变。在突变队列中，alpelisib联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群显著延长了中位PFS（11.0个月 vs 5.7个月，HR=0.65，95%CI 0.50-0.85，P=0.001）[4]。
SOLAR-1的最终总生存（OS）分析显示，在PIK3CA突变队列中，alpelisib联合氟维司群组的中位OS为39.3个月（95%CI 34.1-44.9），安慰剂联合氟维司群组为31.4个月（95%CI 26.8-41.3），HR=0.86（95%CI 0.64-1.15，P=0.15），未达到预设的统计学显著性边界[3]。值得注意的是，在无PIK3CA突变的患者中，alpelisib并未显示出PFS获益，这也进一步强调了治疗前进行基因检测的必要性。
安全性方面，alpelisib最常见的3/4级不良事件为高血糖（3级32.7%，4级3.9%）、皮疹（3级9.9%）和腹泻（3级6.7%），中位发生时间分别为15天、13天和139天[5]。高血糖作为PI3Kα抑制的靶点效应，通常可通过二甲双胍等降糖药物进行管理。近期研究还探索了SGLT2抑制剂在处理alpelisib相关高血糖中的作用，初步数据显示其可有效控制血糖且不影响alpelisib的抗肿瘤活性[6]。
由此，PIK3CA突变检测成为HR阳性晚期乳腺癌治疗路径中的第一个关键“转折点”。它将患者划分为PI3Kα抑制剂的潜在获益人群与非获益人群，标志着治疗决策开始从“基于临床特征”向“基于基因组生物标志物”转变。
ESR1突变与口服SERD：克服内分泌耐药的新维度
ESR1基因突变是HR阳性乳腺癌在芳香化酶抑制剂治疗压力下最常见的获得性耐药机制之一。该突变会导致雌激素受体（ER）在无配体结合的情况下持续处于激活构象，从而驱动配体非依赖性的ER信号传导。传统SERD氟维司群虽可通过降解ER来部分克服这一机制，但其肌肉注射给药方式和有限的生物利用度在一定程度上限制了临床应用的便利性与疗效深度[7]。
2023年，首个口服SERD——elacestrant获得FDA批准，用于治疗ESR1突变的ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，开启了口服SERD的新阶段。EMERALD III期试验结果显示，在ESR1突变人群中，elacestrant较标准内分泌治疗显著延长了PFS。更重要的是，在既往接受过氟维司群治疗的患者亚组中，elacestrant依然显示出优于标准治疗的PFS获益，提示其可能克服部分氟维司群耐药[8]。
目前，多个口服SERD正处于临床开发阶段，包括giredestrant、camizestrant、imlunestrant等。这些药物正在探索与CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等联合使用的可能性，有望进一步丰富CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择[7]。与此同时，通过液体活检检测循环肿瘤DNA（ctDNA）以动态监测ESR1突变，也正在成为指导后续内分泌治疗决策的重要工具。
从"被动补救"到"主动分层"：CDK4/6抑制剂进展后的治疗路径重构
当CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗发生进展后，下一线方案的选择成为临床医生面临的核心问题。现有证据提示，这一决策应建立在对耐药机制的分子分层基础之上[2]。
对于携带PIK3CA突变的患者，alpelisib联合氟维司群是经过III期临床试验验证的方案。对于存在ESR1突变的患者，口服SERD elacestrant提供了新的治疗可能。对于同时伴有PIK3CA/AKT/PTEN通路异常的患者，AKT抑制剂capivasertib联合氟维司坦在CAPItello-291研究中显示出PFS获益。而对于无明确可靶向突变的患者，mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗仍是可选策略之一。
此外，新型ADC药物正在拓展CDK4/6抑制剂进展后的治疗空间。T-DXd（trastuzumab deruxtecan）在HER2低表达乳腺癌中显示出突破性疗效，而sacituzumab govitecan（靶向Trop-2的ADC）在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌中也展现出令人瞩目的活性。这些药物的出现意味着，后续治疗选择已不再局限于内分泌联合靶向药物的传统框架。
值得关注的是，表观遗传调控药物同样在这一领域展现了潜力。ACE III期试验显示，HDAC抑制剂西达本胺（tucidinostat）联合依西美坦较安慰剂联合依西美坦显著改善了HR阳性晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.4个月 vs 3.8个月），客观缓解率（ORR）分别为18%（45/244）和9%（11/121）[1]。这一结果为内分泌耐药患者提供了另一种机制层面的治疗思路。
HR阳性晚期乳腺癌的治疗正在经历从“内分泌治疗”向“耐药管理”的深刻转变。这一变化的核心驱动力，来自对内分泌耐药分子机制的不断深入理解，以及基于生物标志物的精准治疗策略逐步获得临床验证。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准方案，但耐药问题依然无法回避。PIK3CA突变检测指导的alpelisib治疗、ESR1突变检测指导的口服SERD治疗，以及针对PI3K/AKT/mTOR通路异常的其他靶向策略，共同构成了CDK4/6抑制剂进展后的精准治疗矩阵。SOLAR-1研究提示，alpelisib联合氟维司群在PIK3CA突变人群中可带来约7.9个月的中位OS绝对延长（39.3个月 vs 31.4个月），尽管该差异尚未达到统计学显著性[3]。口服SERD elacestrant的获批，则为ESR1突变患者提供了更为便捷且可能更优的内分泌治疗选择。
不过，当前证据仍存在明显局限。首先，CDK4/6抑制剂进展后的最佳治疗顺序尚未通过头对头随机对照试验加以确定。其次，PIK3CA突变与ESR1突变可能在同一患者中共存，如何优化联合或序贯靶向策略仍有待探索。第三，新型ADC药物在HR阳性乳腺癌中的具体定位——是作为内分泌联合靶向药物进展后的后线选择，还是更早介入——尚需进一步明确。最后，基于液体活检的动态分子监测策略虽然前景广阔，但其在真实世界中的可行性与成本效益仍需更多验证。
从临床实践角度看，目前较为合理的认知是：HR阳性晚期乳腺癌的全程管理应建立在对肿瘤分子特征的动态评估之上。在疾病进展的关键节点进行再次活检（组织或液体活检），识别可靶向的耐药驱动突变，并据此调整治疗策略，是当前证据所支持的路径。未来，随着新一代口服SERD、AKT抑制剂、ADC以及EZH2抑制剂等表观遗传药物临床数据的不断成熟，这一精准耐药管理体系有望更加完善。
参考文献
[1] Sun Y, Hong JH, Ning Z, Pan D, Fu X, Lu X, Tan J. Therapeutic potential of tucidinostat, a subtype-selective HDAC inhibitor, in cancer treatment. Front Pharmacol. 2022;13:932914. doi:10.3389/fphar.2022.932914.
[2] Wu S, Xu J, Ma Y, Liang G, Wang J, Sun T. Advances in the mechanism of CDK4/6 inhibitor resistance in HR+/HER2- breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024;16:17588359241282499. doi:10.1177/17588359241282499.
[3] André F, Ciruelos EM, Juric D, Loibl S, Campone M, Mayer IA, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-217. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.011.
[4] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/NEJMoa1813904.
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[6] Borrego MR, Lu YS, Reyes-Cosmelli F, Park YH, Yamashita T, Chiu J, et al. SGLT2 inhibition improves PI3Kα inhibitor-induced hyperglycemia: findings from preclinical animal models and from patients in the BYLieve and SOLAR-1 trials. Breast Cancer Res Treat. 2024;208(1):111-121. doi:10.1007/s10549-024-07405-8.
[7] Gheysen M, Punie K, Wildiers H, Neven P. Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review. Cancer Treat Rev. 2024;130:102825. doi:10.1016/j.ctrv.2024.102825.
[8] Dubash TD, Bardia A, Chirn B, Reeves BA, LiCausi JA, Burr R, et al. Modeling the novel SERD elacestrant in cultured fulvestrant-refractory HR-positive breast circulating tumor cells. Breast Cancer Res Treat. 2023;201(1):43-56. doi:10.1007/s10549-023-06998-w.
王遥佳发布于 12小时前
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