上尿路尿路上皮癌：被低估的"沉默杀手"如何早发现？
上尿路尿路上皮癌（UTUC）在所有尿路上皮癌中占比仅为5%-10%，但其生物学行为极具侵袭性，约三分之二的患者确诊时已出现肌层浸润[1]。更需警惕的是，约10%的UTUC患者合并林奇综合征，这意味着一次肿瘤诊断往往牵动整个家族的遗传风险管理[1]。然而，UTUC的早期发现至今仍是泌尿外科的一大挑战：传统尿液细胞学敏感性有限，影像学难以识别扁平病变，而输尿管镜活检虽为金标准却具有侵入性。
近年来，液体活检、DNA甲基化检测及尿液游离DNA测序等新技术快速迭代，正为UTUC的早期筛查与精准诊断打开新窗口。与此同时，AUA和EAU在近18个月内相继更新了UTUC管理指南，特别强调了对林奇综合征高危人群的识别与遗传咨询[1]。
本文将围绕UTUC的流行病学特征、传统诊断手段的局限、新型生物标志物的临床价值以及高危人群筛查策略进行系统梳理，探讨如何让这一“沉默杀手”不再隐匿。
UTUC的“沉默”，首先源于其相对罕见的流行病学特征。基于SEER数据库1988-2015年的数据分析显示，UTUC发病率呈缓慢下降趋势，从1988年的1.57/10万降至2015年的1.51/10万（APC=-0.1），但男性、70岁以上人群及肾盂部位的发病率显著高于女性、年轻患者及输尿管癌患者[2]。这种较低的发病率使得UTUC在日常临床实践中容易被忽视。
然而，“沉默”背后隐藏着令人警醒的高危特征。Clark等（2025）在综述中指出，UTUC患者就诊时往往已处于高分期状态，约三分之二在诊断时即存在肌层浸润[1]。法国ccAFU 2024-2026年指南同样强调，UTUC是一种具有特定危险因素的罕见恶性肿瘤，包括马兜铃酸暴露和林奇综合征[3]。在中国，马兜铃酸相关肾病及肾移植后UTUC的发生更具区域性特征。一项单中心研究显示，106例肾移植后新发UTUC患者中，从移植到UTUC发生的中位时间为91.5个月，1年、5年、10年肿瘤特异性生存率分别为89.2%、73.2%和61.6%[4]。
UTUC之所以“沉默”，还在于其临床表现缺乏特异性。 血尿和腰痛是最常见的首发症状，但这些表现既可见于良性泌尿系统疾病，也极易被患者忽略。Shvero等（2021）的综述明确指出，吸烟是UTUC最主要的危险因素，而影像学检查（CT尿路造影/MR尿路造影）联合诊断性输尿管肾镜活检仍是标准的诊断路径[5]。
当前UTUC的诊断依赖于CT尿路造影（CTU）、尿液细胞学和输尿管镜（URS）活检的三联组合。然而，每一种工具都存在固有局限。
尿液细胞学：敏感性不足是核心短板。 Białek等（2022）发表的系统综述纳入了25项研究，结果显示排泄性尿液细胞学对UTUC的诊断敏感性仅为11%-71.1%，特异性为54%-100%[6]。如此宽泛的敏感性范围，反映了其在不同肿瘤分级中的表现差异——对高级别肿瘤尚有一定检出能力，但对低级别肿瘤几乎无能为力。Zhang等（2021）的综述进一步指出，巴黎系统自2016年实施以来改善了尿液细胞学的标准化报告，但多数研究聚焦于下尿路标本，针对上尿路标本的评估数据依然有限[7]。
CTU对扁平病变的识别能力有限。 Zganjar等（2023）在综述中强调，CTU、全面的内镜评估和活检仍是UTUC诊断与分期的标准方案，但影像学对原位癌（CIS）等扁平病变的敏感性明显不足，而术前列线图对于优化患者选择、指导新辅助化疗决策至关重要[8]。
输尿管镜活检虽然是诊断金标准，但具有侵入性且存在取样误差。 此外，URS操作本身可能导致输尿管损伤、出血和感染等并发症。法国ccAFU指南指出，UTUC的预后分类主要基于肿瘤分级（低/高级别）和影像学表现（非浸润/浸润），而肿瘤大小（<2cm/≥2cm）、病灶数量（单发/多发）和肾积水（无/有）属于相对危险因素[3]。
传统诊断工具的“天花板”效应意味着，相当一部分UTUC患者在确诊时已错过最佳治疗窗口。 这也正是推动新型非侵入性诊断技术研发的核心驱动力。
近年来，基于尿液的非侵入性生物标志物检测技术取得了突破性进展，正在重塑UTUC的早期诊断格局。
DNA甲基化检测是目前最具临床应用前景的方向之一。 Bladder EpiCheck通过分析尿液中尿路上皮细胞的甲基化谱来检测肿瘤。Artero Fullana等（2025）发表的荟萃分析纳入了4项研究、334例患者，结果显示Bladder EpiCheck对UTUC的汇总诊断敏感性为0.85（95% CI 0.55-0.96），特异性为0.93（95% CI 0.56-0.99），AUC达0.912[9]。Pierconti等（2021）在一项针对82例高级别UTUC患者的回顾性研究中，采用选择性输尿管导管采集尿液样本，发现Bladder EpiCheck对高级别UTUC的敏感性高达97.4%，显著优于尿液细胞学[10]。Ricciardi等（2025）的综述进一步确认，Bladder EpiCheck对高级别UTUC的敏感性可达97.4%，特异性可达100%，有望减少不必要的输尿管镜检查并改善风险分层[11]。
尿液游离DNA（cfDNA）测序是另一条充满前景的技术路线。 Fujii等（2021）在Cancer Cell发表的开创性研究中，通过对199例UTUC样本进行整合基因组分析，将UTUC分为5种分子亚型（基于TP53、MDM2、RAS和FGFR3突变状态），并证实尿液沉渣DNA测序对UTUC具有82.2%的敏感性和100%的特异性[12]。Ge等（2020）开发的UCdetector基于尿液cfDNA的拷贝数变异谱，检测UC的中位临床敏感性达86.5%[13]。Wu等（2024）在一项双盲、多中心、前瞻性试验（n=947）中验证了多靶点尿液肿瘤DNA检测（UI-Seek），其对UC的敏感性达91.37%，特异性达95.09%，且对低级别Ta期肿瘤的敏感性仍达75.81%，同时可识别膀胱和上尿路肿瘤，敏感性均超过90%[14]。
上述结果提示，基于尿液的非侵入性分子检测正从“辅助工具”向“核心诊断手段”演进。 值得注意的是，目前大多数研究样本量有限，且多为回顾性或单中心设计，尚缺乏大规模前瞻性筛查研究的数据支持。
UTUC的早期发现不仅依赖诊断技术的进步，更需要明确“该筛查谁”这一关键问题。
林奇综合征是UTUC最重要的遗传易感因素。 Clark等（2025）指出，约10%的UTUC患者合并林奇综合征，AUA和EAU最新指南均建议对具有林奇综合征风险因素的患者进行普遍的组织学检测，并转诊进行遗传咨询和胚系检测[1]。Hall等（2025）的研究进一步探索了尿液cfDNA微卫星不稳定性（MSI）分析用于林奇综合征患者尿路上皮癌筛查的可行性——在50例UTUC中，3例（6.00%）为MSI-H且错配修复缺陷（MMRd），均通过尿液MSI信号检出，且均为新诊断的林奇综合征患者[15]。
NMIBC患者的UTUC监测同样不可忽视。 Pace等（2026）的多中心回顾性队列研究纳入了3003例NMIBC患者，中位随访4.9年，104例（3.5%）发生异时性UTUC。多变量分析显示，多发性肿瘤是UTUC的独立预测因子（亚分布HR 1.86，95% CI 1.24-2.80；P=0.003）[16]。这意味着，对于多发性NMIBC患者，上尿路的定期影像学监测应更加积极。
区域性高危因素也值得关注。 法国ccAFU指南将马兜铃酸暴露列为UTUC的特定危险因素[3]。中国台湾地区作为UTUC高发区，Chen等（2023）的全国性协作研究显示，内镜管理在低危UTUC中具有重要地位，279例接受内镜治疗的患者中46.4%实现了内镜下治愈[17]。
综合现有证据，以下人群应被视为UTUC的重点筛查对象： 林奇综合征患者及高危家族成员、长期吸烟者、马兜铃酸暴露史者、多发性NMIBC患者以及出现不明原因血尿的老年男性。对于这些高危人群，将新型尿液分子检测纳入常规监测流程，有望实现诊断关口的前移。
UTUC虽然仅占尿路上皮癌的5%-10%，但其侵袭性强、确诊时分期偏晚的特点，使其成为泌尿系统肿瘤中不容忽视的“沉默杀手”。本文梳理的证据表明，传统诊断工具各有局限：尿液细胞学敏感性仅11%-71.1%，CTU对扁平病变识别能力不足，而输尿管镜活检虽为金标准却具有侵入性。
新型尿液分子检测技术的快速发展正在改变这一局面。DNA甲基化检测（如Bladder EpiCheck）对高级别UTUC的敏感性可达97.4%、特异性可达100%；尿液cfDNA测序（如UCdetector、UI-Seek）的敏感性和特异性均在85%-95%以上，且对低级别肿瘤也展现出可接受的检出率。这些技术的核心价值在于以非侵入性方式实现高灵敏度检测，有望减少不必要的诊断性输尿管镜检查，并将诊断窗口前移。
然而，必须清醒认识到当前证据的局限性。大多数新型生物标志物研究的样本量有限（多在数十至数百例水平），缺乏大规模前瞻性筛查试验的验证；不同研究之间的检测方法、样本类型（排泄尿 vs 选择性导管尿）和阈值设定存在异质性；这些检测在真实世界中的成本效益比尚不明确。
从临床实践角度看，目前更合理的策略是：在传统诊断路径的基础上，将新型尿液分子检测作为高危人群（林奇综合征、马兜铃酸暴露史、多发性NMIBC、长期吸烟者）的辅助筛查工具，同时高度关注AUA和EAU指南中关于林奇综合征普遍组织学检测和遗传咨询的最新推荐。未来，随着更大规模前瞻性研究的开展和检测标准化程度的提高，基于尿液的非侵入性分子检测有望成为UTUC早期筛查的一线工具，真正让这一“沉默杀手”不再隐匿。
参考文献
[1] Clark CB, Matheny M, Raman JD. Upper tract urothelial carcinoma: epidemiology, presentation, and high-risk endemic populations. Curr Opin Urol. 2025;35(1):53-57. doi: 10.1097/MOU.0000000000001242.
[2] Wu J, Chen S, Wu X, Mao W, Wang Y, Xu B, et al. Trends of incidence and prognosis of upper tract urothelial carcinoma. Bosn J Basic Med Sci. 2021;21(5):607-619. doi: 10.17305/bjbms.2020.5345.
[3] Roumiguié M, Seisen T, Masson-Lecomte A, Prost D, Allory Y, Xylinas E, et al. French AFU Cancer Committee Guidelines - Update 2024-2026: Upper urinary tract urothelial cancer (UTUC). Fr J Urol. 2024;34(12):102722. doi: 10.1016/j.fjurol.2024.102722.
[4] Li S, Zhang J, Tian Y, Zhu Y, Guo Y, Wang Z, et al. De novo upper tract urothelial carcinoma after renal transplantation: a single-center experience in China. BMC Urol. 2023;23(1):23. doi: 10.1186/s12894-023-01190-0.
[5] Shvero A, Laufer M, Zilberman DE, Winkler H, Dotan ZA, Kleinmann N. [Upper tract urothelial carcinoma]. Harefuah. 2021;160(9):619-624.
[6] Białek Ł, Bilski K, Dobruch J, Krajewski W, Szydełko T, Kryst P, et al. Non-Invasive Biomarkers in the Diagnosis of Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma-A Systematic Review. Cancers (Basel). 2022;14(6). doi: 10.3390/cancers14061520.
[7] Zhang ML, VandenBussche CJ, Hang JF, Miki Y, McIntire PJ, Peyton S, et al. A review of urinary cytology in the setting of upper tract urothelial carcinoma. J Am Soc Cytopathol. 2021;10(1):29-35. doi: 10.1016/j.jasc.2020.06.011.
[8] Zganjar AJ, Thiel DD, Lyon TD. Diagnosis, workup, and risk stratification of upper tract urothelial carcinoma. Transl Androl Urol. 2023;12(9):1456-1468. doi: 10.21037/tau-23-45.
林云华发布于 12小时前
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