食管癌位居全球常见恶性肿瘤第七位，中国患者占全球近半数，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是亚洲地区最主要的组织学亚型。对于不可切除局部晚期或远处转移性ESCC，以氟尿嘧啶联合铂类为基础的一线化疗虽是常用方案，但中位无进展生存期（PFS）仅4.4–6.1个月，中位总生存期（OS）为6.7–17.0个月，远期获益十分有限。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗虽已成为一线新标准，但疾病进展后的后线选择依然匮乏。
伊立替康脂质体借助纳米脂质体包裹技术，实现了“稳定、精准、长循环”的药代动力学优势——通过降低峰浓度减轻剂量相关毒性，同时延长药物在肿瘤组织中的暴露时间。该药物最早凭借NAPOLI-1研究在胰腺癌二线治疗中确立地位，随后逐步拓展至胆道癌、小细胞肺癌及食管癌等多个瘤种。本文将梳理伊立替康脂质体从胰腺癌到食管癌的跨瘤种临床证据，探讨其在食管癌治疗中的现有角色、证据强度及未来方向。
伊立替康脂质体的临床价值首先在胰腺癌中得到验证。全球III期NAPOLI-1研究纳入417例既往吉西他滨为基础治疗后进展的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者，随机接受伊立替康脂质体（nal-IRI）+5-FU/LV、nal-IRI单药或5-FU/LV单药治疗[1]。结果显示，nal-IRI+5-FU/LV组中位OS显著优于5-FU/LV组（6.1个月 vs 4.2个月；HR 0.67，P=0.012），中位PFS同样获得改善（3.1个月 vs 1.5个月）。最终生存分析进一步确认了这一获益（6.2个月 vs 4.2个月）[2]。
值得注意的是，NAPOLI-1的亚洲亚组分析提示，亚洲患者从nal-IRI+5-FU/LV方案中获益更为突出——中位OS达8.9个月，而对照组仅为3.7个月（HR 0.51，P=0.025），中位PFS分别为4.0个月和1.4个月（HR 0.48，P=0.011）[3]。这一结果为伊立替康脂质体在亚洲人群、特别是消化道肿瘤高发的东亚地区的应用提供了重要参考。
基于上述结果，nal-IRI+5-FU/LV方案先后获得美国FDA和中国NMPA批准，用于吉西他滨治疗后进展的mPDAC。此后，NAPOLI-3研究进一步将nal-IRI+5-FU/LV+奥沙利铂（NALIRIFOX）方案推进至一线治疗，并取得优于白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的生存结果，推动该方案获批用于mPDAC一线治疗。胰腺癌领域的成功实践，为伊立替康脂质体向其他实体瘤的跨瘤种探索奠定了基础。
在胰腺癌领域积累充分证据后，研究者开始将目光转向食管癌。一项中国多中心、开放标签的II期研究首次评估了PD-L1抑制剂SHR-1316（阿得贝利单抗）联合伊立替康脂质体（HR070803）和5-FU作为晚期ESCC一线治疗的疗效与安全性[4]。
该研究共入组23例不可切除局部晚期或远处转移性ESCC患者，接受SHR-1316（10 mg/kg）、伊立替康脂质体（首周期60 mg/m²，此后80 mg/m²）和5-FU（2400 mg/m²）每14天一次的治疗。中位随访15.2个月的结果显示，中位PFS达8.5个月（95%CI 1.2–15.8），中位OS为11.6个月（95%CI 6.7–16.6），客观缓解率（ORR）为52.2%（95%CI 30.1–74.3），疾病控制率（DCR）为73.9%（95%CI 54.5–93.3），中位缓解持续时间（DoR）达11.2个月[4]。
与历史数据相比，这一疗效表现具有一定优势。既往研究中，传统伊立替康联合5-FU方案在ESCC一线治疗中的中位PFS仅为4.4–4.5个月，ORR为30.0%–42.9%，中位OS为8.8–10.0个月[4]。该II期研究在PFS和DoR方面的提升提示，脂质体剂型的改良可能带来了更持久的肿瘤控制。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率为43.5%，最常见的为中性粒细胞减少（17.4%）、恶心（13.0%）和食欲减退（13.0%），无治疗相关死亡发生。与KEYNOTE-590研究中化疗联合帕博利珠单抗方案72%的≥3级AE发生率相比，该方案的耐受性表现相对更好[4]。
不过，该研究的局限性也较为明显：单臂设计、样本量偏小（仅23例）、未使用iRECIST评估，且入组人群未经生物标志物筛选。研究者明确指出，目前尚无法区分疗效获益究竟源于脂质体伊立替康本身更优效，还是SHR-1316与化疗的协同作用，因此需要更大规模的随机对照研究加以验证[4]。
食管癌二线：OESIRI研究——随机对照下的现实检验
如果说一线II期研究提供了初步“信号”，那么PRODIGE 62-OESIRI研究则给出了更为冷静的“回答”。这是首个在转移性ESCC二线治疗中头对头比较伊立替康脂质体联合方案与标准治疗的随机对照II期试验[5]。
该研究在法国多中心开展，共随机106例一线含铂化疗（±免疫检查点抑制剂）后进展的转移性ESCC患者，分别接受nal-IRI+5-FU/LV或紫杉醇单药治疗。主要终点设定为9个月OS率达到60%。结果显示，nal-IRI+5-FU/LV组和紫杉醇组的9个月OS率分别为34.0%（90%CI 22.9–46.5）和39.2%（90%CI 27.7–51.7），均未达到预设目标。中位PFS分别为2.4个月（95%CI 2.1–3.6）和2.1个月（95%CI 1.9–3.3），中位OS分别为7.1个月（95%CI 5.2–8.3）和6.6个月（95%CI 4.8–10.3）[5]。
上述结果提示，在未选择人群中，nal-IRI+5-FU/LV二线治疗mESCC未能展现出相对于紫杉醇的显著优势。这一发现与此前伊立替康脂质体在小细胞肺癌（SCLC）二线治疗中的RESILIENT研究有相似之处——尽管ORR更高，但OS和PFS均未显著改善[6]。在RESILIENT研究中，伊立替康脂质体与拓扑替康的中位OS分别为7.9个月和8.3个月（HR 1.11，P=0.3094），ORR的翻倍并未转化为生存获益[6]。
这些结果共同引出一个值得思考的问题：伊立替康脂质体在部分实体瘤中的高缓解率为何未能转化为生存优势？RESILIENT研究的讨论中提出，这可能与肿瘤内在生物学特征有关——SCLC中TP53和RB1的广泛失活导致高度瘤内异质性，脂质体伊立替康更强的细胞毒作用可能清除了敏感克隆，但耐药克隆的快速再增殖决定了相似的复发时间线[6]。这一假说是否同样适用于ESCC，目前尚无直接证据支持。
将伊立替康脂质体在胰腺癌和食管癌中的证据并置来看，可以观察到几个值得关注的规律。
首先，瘤种间的疗效差异显著。在胰腺癌中，nal-IRI+5-FU/LV方案在随机III期研究中确证了OS获益，且亚洲人群获益更为突出[1][3]。而在食管癌中，无论是二线的OESIRI随机对照研究还是一线的单臂探索性研究，均尚未提供确证性证据[4][5]。这种差异可能源于胰腺癌和食管癌在肿瘤生物学、药物敏感性及微环境特征方面的本质不同。
其次，脂质体剂型的改良价值在安全性维度体现得更为一致。HR070803的I期剂量爬坡研究显示，与常规伊立替康相比，脂质体包裹后SN-38的峰浓度降低、半衰期延长，且未出现新的安全性信号[7]。在ESCC一线研究中，≥3级中性粒细胞减少发生率（17.4%）显著低于传统伊立替康联合顺铂方案（40.7%–50.0%），≥3级腹泻发生率（4.3%）也低于传统伊立替康单药（18.2%–30%）[4]。这一安全性优势在不同瘤种间表现出较好的一致性。
第三，联合策略可能是未来的突破方向。RESILIENT研究的讨论指出，伊立替康脂质体较高的ORR和更优的耐受性使其成为联合治疗中“有吸引力的细胞毒骨架”[6]。在ESCC领域，将伊立替康脂质体与免疫治疗、抗血管生成治疗或放疗联合的策略正在积极探索中。例如，一项II期研究评估了SBRT联合伊立替康脂质体、卡瑞利珠单抗和抗血管生成治疗在晚期实体瘤中的应用，初步显示了多模式联合的可行性[8]。
伊立替康脂质体从胰腺癌到食管癌的跨瘤种探索，呈现出一幅层次分明的证据图景。在胰腺癌领域，NAPOLI-1研究以随机III期证据确立了nal-IRI+5-FU/LV的二线标准地位，亚洲人群的显著获益进一步支持其在东亚患者中的应用价值。但在食管癌领域，现有证据仍处于早期探索阶段：一线SHR-1316联合方案的II期研究显示出令人鼓舞的初步信号（中位PFS 8.5个月，ORR 52.2%），但样本量小、单臂设计的局限不容忽视；二线OESIRI随机研究则未能证实nal-IRI+5-FU/LV相对于紫杉醇的优势，9个月OS率未达到预设终点。
从临床实践角度看，伊立替康脂质体在食管癌中的治疗角色尚未确立，现有证据不足以支持其作为标准方案推荐。但该药物在安全性方面的跨瘤种一致性优势——尤其是血液学毒性和腹泻发生率的降低——使其在联合治疗策略中仍具潜在价值。
未来研究可重点关注以下方向：第一，开展更大规模的随机对照研究，明确伊立替康脂质体在ESCC中的确切疗效；第二，探索基于生物标志物的获益人群筛选策略，以提升治疗精准性；第三，评估伊立替康脂质体与免疫治疗、抗血管生成药物等新型药物的联合方案，以期将较高的缓解率转化为持久的生存获益。胰腺癌的成功经验提示，剂型改良的价值需与合理的联合策略和精准的人群选择相结合，才有可能在食管癌这一同样具有高度异质性的瘤种中实现突破。
参考文献
[1] Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545-557.
[2] Wang-Gillam A, Hubner RA, Siveke JT, et al. NAPOLI-1 phase 3 study of liposomal irinotecan in metastatic pancreatic cancer: Final overall survival analysis and characteristics of long-term survivors. Eur J Cancer. 2019;108:78-87.
[3] Bang YJ, Li CP, Lee KH, et al. Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci. 2020;111(2):513-527.
[4] SHR-1316, an anti-PD-L1 antibody, plus chemotherapy as the first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma: A multicentre, phase 2 study. (本地知识库文献)
[5] Tougeron D, Mineur L, Zaanan A, et al. Nal-IRI/LV5-FU versus paclitaxel as second-line therapy in patients with metastatic esophageal squamous cell carcinoma (PRODIGE 62-FFCD 1701-OESIRI). Eur J Cancer. 2025;228:115741.
[6] RESILIENT: A randomized, open-label, phase III study of liposomal irinotecan versus topotecan in patients with relapsed SCLC. J Clin Oncol. 2024;42:2317. (本地知识库文献)
[7] Phase 1b trial of HR070803 combined with 5-FU and LV in patients with advanced solid tumors. (本地知识库文献)
[8] Shen J, Yan J, Du J, et al. Multicenter, single-arm, phase II study (CAP) of radiotherapy plus liposomal irinotecan followed by camrelizumab and antiangiogenic treatment in advanced solid tumors. Front Immunol. 2023;14:1133689. (本地知识库文献)
史沛发布于 12小时前
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