结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世重塑了多种实体瘤的治疗格局，但这一变革在结直肠癌领域却表现出明显的选择性——仅占转移性结直肠癌（mCRC）约5%–10%的错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）患者能够从中获益，而占绝大多数的微卫星稳定/错配修复正常（MSS/pMMR）型患者对单药免疫治疗几乎无应答。由于肿瘤突变负荷低、免疫细胞浸润匮乏，MSS型结直肠癌被视为典型的“冷肿瘤”。如何打破其免疫耐受屏障、将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，已成为当前消化道肿瘤免疫治疗面临的核心难题。
近年来，以PD-1抑制剂联合抗血管生成药物、化疗或靶向治疗为代表的综合策略，正为MSS型结直肠癌的免疫治疗带来新的突破口。在这一探索进程中，我国自主研发的高亲和力、全人源化IgG4-κ型PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗，通过与阿帕替尼、法米替尼、伊立替康脂质体及西妥昔单抗等药物的联合应用，已在MSS型结直肠癌中积累了初步且值得关注的临床证据。
本文将围绕MSS型结直肠癌的免疫耐药机制、卡瑞利珠单抗联合方案的现有循证数据、关键研究的疗效与安全性表现，以及该领域面临的挑战与未来方向展开系统梳理，以期为临床医生理解这一快速演进的领域提供基于证据的参考。
MSS型结直肠癌对免疫治疗的原发性耐药并非偶然现象，而是由其独特的肿瘤生物学特征所决定。与MSI-H型肿瘤相比，MSS型结直肠癌的肿瘤突变负荷（TMB）显著偏低，导致其产生的新抗原数量有限，难以有效激活适应性免疫应答[5]。更为关键的是，这类肿瘤的肿瘤微环境（TME）呈现出典型的免疫排斥表型：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度较低，CD8+ T细胞难以深入肿瘤核心区域；与此同时，调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞群却相对富集[6]。
值得注意的是，MSS型结直肠癌中WNT/β-catenin信号通路的频繁激活进一步加剧了免疫逃逸。该通路的异常活化可抑制树突状细胞的招募与功能，从而阻断T细胞启动的关键环节[6]。此外，肝脏作为MSS型结直肠癌最常见的远处转移部位，也被证实与全身性免疫抑制状态密切相关。肝转移灶可通过多种机制诱导抗原特异性T细胞缺失，这或许能部分解释为何ICIs联合方案在伴肝转移患者中的疗效往往更差[5]。
一项纳入53项临床试验的系统综述显示，ICIs单药或双免疫联合方案在MSS型结直肠癌中的客观缓解率（ORR）普遍低于10%[5]。面对这一现实，“联合”已成为突破MSS型结直肠癌免疫耐药的核心策略方向——通过抗血管生成药物重塑肿瘤微环境、化疗诱导免疫原性细胞死亡、放疗增强抗原释放等手段，推动免疫“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化。
在众多联合模式中，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物被认为是MSS型结直肠癌最具前景的方向之一。其理论基础在于：抗血管生成药物不仅可通过抑制VEGF/VEGFR信号通路促使肿瘤血管正常化、改善免疫细胞的浸润效率，还能减少免疫抑制性细胞因子的分泌，并调节MDSCs、Tregs等免疫抑制细胞群，从多个层面重塑免疫微环境[6]。
基于上述机制，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案在MSS/pMMR型结直肠癌中开展了前瞻性探索。一项单臂、探索性临床研究（NCT04067986）评估了该联合方案在接受三线及以上治疗的晚期转移性结直肠癌患者中的疗效[4]。研究结果提示，阿帕替尼能够显著增强免疫治疗在pMMR/MSS型结直肠癌患者中的抗肿瘤活性。进一步的机制研究揭示，阿帕替尼通过调控Exo70抑制肿瘤来源的外泌体分泌，降低肿瘤微环境中exosomal PD-L1的水平，从而解除免疫抑制[4]。这一发现为抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的协同作用提供了分子层面的新解释。
与此同时，卡瑞利珠单抗联合法米替尼（一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）在转移性难治性结直肠癌中的多中心篮子研究也报告了积极结果[1]。该研究显示，在既往接受过多线治疗的转移性结直肠癌患者中，法米替尼联合卡瑞利珠单抗的ORR达到13.6%，中位总生存期（mOS）为10.9个月[1]。从临床实践角度看，直肠癌患者的应答情况优于结肠癌患者。研究者通过转化分析发现，相较于结肠癌，直肠癌表现出更活跃的血管生成信号、更低的巨噬细胞浸润以及更多的耗竭T细胞，这些差异可能部分解释了疗效的解剖部位异质性[1]。这意味着，在未来的MSS型结直肠癌免疫联合策略中，原发肿瘤部位可能是一个值得重点关注的分层因素。
除了PD-1抑制剂联合抗血管生成药物的“去化疗”模式外，卡瑞利珠单抗联合化疗及靶向药物的三联或四联方案也在MSS型结直肠癌中展现出一定潜力。
CRACK研究队列B评估了西妥昔单抗联合卡瑞利珠单抗和伊立替康脂质体在RAS野生型MSS型mCRC患者中的后线疗效[2]。该研究纳入了既往接受过抗EGFR治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，主要终点为ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、OS、PFS和安全性。结果显示，该三联方案的DCR达到75%，中位PFS为6.9个月[2]。与同期其他联合方案相比——例如AVETUXIRI研究中avelumab联合西妥昔单抗和伊立替康的ORR 30%、DCR 60%、中位PFS 4.2个月——卡瑞利珠单抗联合方案在疾病控制和PFS方面均显示出具有竞争力的数据[2]。研究者指出，采用低剂量伊立替康脂质体替代常规伊立替康有助于降低毒性；此外，较长的抗EGFR治疗间隔，或在间隔期间接受不含抗EGFR桥接治疗的患者，可能从该再挑战策略中获得更优疗效[2]。
除前瞻性研究外，病例报告也为卡瑞利珠单抗联合方案在MSS型胃肠道肿瘤中的应用提供了真实世界线索。一项报告描述了3例MSS/pMMR型胃肠道肿瘤患者，在标准治疗失败后接受了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和TAS-102的综合方案，取得了令人满意的疗效[7]。尽管病例报告的循证级别有限，但这些初步观察仍为后续前瞻性研究提供了有价值的临床假设。
尽管上述联合策略展现了初步的抗肿瘤活性，但仍需清醒认识到，MSS型结直肠癌的免疫治疗面临着多重挑战。
首先，疗效的异质性较为突出。现有数据显示，ICIs联合TKI方案的ORR范围在10%–40%之间，但不同研究间差异显著[5]。多项研究一致证实，肝转移的存在是预测免疫治疗疗效不佳的强相关因素——即使在联合方案中，伴活动性肝转移的患者获益依然明显受限[5][6]。其次，目前绝大多数研究为单臂、小样本的II期或探索性研究，尚缺乏随机对照试验的确证性证据。CRACK研究、法米替尼联合研究等均存在非随机化设计、样本量有限等方法学局限[1][2]。
更为关键的是，能够精准筛选MSS型结直肠癌中免疫治疗潜在获益人群的生物标志物尚未确立。PD-L1表达、TMB等传统标志物在这类患者中的预测价值较为有限[6]。REGONIVO研究和TASNIVO研究的生物标志物分析提示，上皮-间质转化通路、癌症相关成纤维细胞相关基因以及G2M检查点通路等分子特征可能与免疫联合治疗的应答相关，但这些发现仍需在前瞻性队列中加以验证[8]。就卡瑞利珠单抗联合方案而言，目前尚缺乏成熟的伴随诊断标志物来指导临床决策。
MSS型结直肠癌占据了转移性结直肠癌的绝大多数，其对免疫治疗的原发性耐药构成了亟待解决的临床需求。作为我国自主研发的PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗通过与阿帕替尼、法米替尼等抗血管生成药物，以及与伊立替康脂质体和西妥昔单抗等化疗或靶向药物的联合应用，正在MSS型结直肠癌的免疫治疗探索中积累初步且具有启示意义的临床证据。
上述结果提示，卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物的“去化疗”方案在难治性MSS型结直肠癌中展现出了超越历史对照的抗肿瘤活性——法米替尼联合方案的ORR为13.6%、mOS达10.9个月[1]；阿帕替尼联合方案则通过调控外泌体PD-L1的独特机制增强了免疫治疗疗效[4]。同时，卡瑞利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康脂质体的三联方案在RAS野生型MSS型mCRC中实现了75%的DCR和6.9个月的中位PFS[2]，为抗EGFR再挑战联合免疫治疗提供了概念验证层面的支持。
然而必须强调的是，该领域的研究仍处于早期探索阶段。现有证据的主要局限在于：多数研究为单臂、小样本设计，缺乏随机对照的确证性数据；疗效在不同患者亚群间异质性显著，尤其是肝转移患者的获益较为有限；此外，尚无经过充分验证的预测性生物标志物可用于指导患者选择。对于临床医生而言，目前更合理的认知是：卡瑞利珠单抗联合方案在MSS型结直肠癌中发出了值得进一步探索的信号，但尚不足以作为标准临床实践的推荐。
展望未来，研究方向应聚焦于以下几个层面：开展大规模随机对照III期试验以验证联合方案的生存获益；基于多组学分析建立MSS型结直肠癌的免疫分子分型，识别潜在应答人群；探索双免疫检查点抑制（如PD-1联合CTLA-4）与抗血管生成药物的多靶点联合策略；以及尝试将免疫联合方案从后线向前线推进，在肿瘤免疫微环境尚未被多线化疗过度破坏时尽早干预。卡瑞利珠单抗在MSS型结直肠癌中的探索之路依然漫长，但前行的方向已日渐清晰。
参考文献
[1] Quan et al. Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. Cancer Communications. 2023.
[2] Quan et al. Cetuximab retreatment plus camrelizumab and liposomal irinotecan in RASwt metastatic colorectal cancer: a proof-of-concept phase II study. International Journal of Cancer. 2023.
[3] Camrelizumab in advanced or metastatic solid tumour patients with DNA mismatch repair deficient or microsatellite instability high: an open-label prospective pivotal trial. 2021.
[4] Zhao L, Gao C, Qiao X, et al. Apatinib enhances anti-PD-1 efficacy by inhibiting Exo70-mediated exosome secretion in pMMR/MSS colorectal cancer. NPJ Precision Oncology. 2026;10(1). doi: 10.1038/s41698-026-01518-7.
[5] Guven DC, Kavgaci G, Erul E, et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024;29(5):e580-e600. doi: 10.1093/oncolo/oyae013.
[6] Ros J, Balconi F, Baraibar I, et al. Advances in immune checkpoint inhibitor combination strategies for microsatellite stable colorectal cancer. Frontiers in Oncology. 2023;13:1112276. doi: 10.3389/fonc.2023.1112276.
[7] Lei Y, Lin L, Cheng S, et al. Acute inflammatory reaction during anti-angiogenesis therapy combined with immunotherapy as a possible indicator of the therapeutic effect: Three case reports and literature review. Frontiers in Oncology. 2023;13:1072480. doi: 10.3389/fonc.2023.1072480.
[8] Takei S, Tanaka Y, Lin YT, et al. Multiomic molecular characterization of the response to combination immunotherapy in MSS/pMMR metastatic colorectal cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2024;12(2). doi: 10.1136/jitc-2023-008210.
李晓玲发布于 12小时前
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