在结直肠癌的综合治疗中，化疗依然扮演着基石角色。以FOLFOX、FOLFIRI和FOLFOXIRI为代表的含氟尿嘧啶类联合方案，在延长患者生存的同时，也带来了不容忽视的骨髓抑制风险。化疗所致中性粒细胞减少（CIN）及其最严重的并发症——发热性中性粒细胞减少（FN），不仅会增加感染相关死亡风险，还常常迫使临床医生延迟给药或降低剂量，进而削弱抗肿瘤疗效。因此，如何合理、规范地预防CIN，已成为结直肠癌支持治疗中必须面对的重要课题。
近年来，长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的应用为CIN管理带来了显著改变。相较于需要每日注射的短效制剂，长效G-CSF凭借每周期仅需一次给药的便利性，大幅提升了患者的依从性。硫培非格司亭是我国自主研发的长效聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF），于2018年获国家药品监督管理局批准上市。不过，其在胃肠道肿瘤尤其是结直肠癌中的真实世界预防价值，此前一直缺乏系统评估。
本文将基于最新发表的胃肠道肿瘤真实世界研究数据，结合关键III期注册研究及国内外指南推荐，梳理硫培非格司亭在结直肠癌化疗相关中性粒细胞减少管理中的循证依据、临床定位与使用策略。
化疗所致中性粒细胞减少是实体瘤化疗中最常见的剂量限制性毒性之一。在结直肠癌领域，FOLFOX（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）、FOLFIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）及FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）均为国内外指南推荐的标准方案。根据NCCN造血生长因子指南（2025 V1），FOLFOXIRI和FOLFIRINOX方案被列为FN中高风险方案[1]。CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021版）同样将这些方案归为FN中/高风险类别[2]。
中性粒细胞减少带来的临床后果远不止于实验室指标的异常。一旦发生FN，患者可能面临住院、静脉抗生素使用甚至转入重症监护的风险。更为隐匿但同样值得重视的是，CIN导致的化疗延迟和剂量降低会削弱方案的剂量强度，进而影响远期生存。已有研究提示，当G-CSF作为预防性治疗以确保患者接受足量化疗剂量强度时，对缓解率和总生存期均有显著的积极影响[2]。这意味着，对于接受FN中高风险方案治疗的结直肠癌患者，预防性使用G-CSF不仅是支持治疗的需要，更可能是保障抗肿瘤治疗质量的关键环节。
从短效到长效：G-CSF的迭代与硫培非格司亭的研发逻辑
G-CSF通过刺激粒系祖细胞增殖、分化并促进成熟中性粒细胞向外周血释放，已成为CIN预防的核心药物[3]。第一代短效rhG-CSF（如非格司亭）因肾脏清除迅速、半衰期较短，需每日注射直至中性粒细胞恢复，给患者带来较大不便。2002年，首个长效聚乙二醇化非格司亭（培非格司亭）的问世改变了这一局面——通过增加分子量以逃避肾脏清除，其清除主要依赖循环中性粒细胞，因此在化疗后中性粒细胞低谷期血药浓度可维持较高水平，实现每周期仅需一次注射[2]。
硫培非格司亭正是在这一技术路径上开发的创新长效PEG-rhG-CSF。其通过将19 kDa聚乙二醇共价连接至非格司亭N端，使半衰期显著延长至约55.99小时[4]。两项关键III期注册研究已证实，硫培非格司亭在乳腺癌和非小细胞肺癌患者中，降低严重中性粒细胞减少发生率及持续时间的效果不劣于甚至优于短效G-CSF，且安全性与非格司亭相似[3][4]。在乳腺癌III期研究中，硫培非格司亭100 μg/kg和固定剂量6 mg两种方案均显示出良好的疗效和安全性，固定剂量6 mg因其便捷性被推荐为临床首选[4]。
真实世界证据：硫培非格司亭在胃肠道肿瘤中的预防价值
尽管III期研究已奠定硫培非格司亭的疗效基础，但针对胃肠道肿瘤尤其是结直肠癌的前瞻性真实世界数据长期缺乏。2024年，Mao等人在Immunity, Inflammation and Disease发表了一项覆盖全国40家中心的前瞻性、非干预性真实世界研究，首次系统评估了硫培非格司亭在胃肠道肿瘤患者中预防CIN的有效性与安全性[2]。
该研究于2019年5月至2021年11月共纳入561例胃肠道肿瘤患者，其中结直肠癌239例（42.6%），食管癌134例（23.9%），胃癌147例（26.2%），胰腺癌45例（8.0%），中位年龄63岁。共观察1396个化疗周期，硫培非格司亭的给药方案由当地医师根据临床实践决定[2]。
在疗效方面，研究结果令人鼓舞。在接受S-1/卡培他滨为基础方案治疗的414个周期中，仅1个周期（0.2%）发生4级中性粒细胞减少，且未观察到3/4级药物不良反应。在FOLFOX方案167个周期中，4级中性粒细胞减少仅发生2个周期（1.2%）；FOLFOXIRI方案85个周期中发生4个周期（4.7%）；FOLFIRINOX方案37个周期中发生1个周期（2.7%）[2]。上述数据提示，在FN中高风险方案下，硫培非格司亭预防性使用可将严重中性粒细胞减少的发生率控制在极低水平。
安全性方面，全组最常见的任意级别药物不良反应为白细胞升高（2.9%），3/4级不良反应包括贫血（0.2%）、白细胞降低（0.2%）和中性粒细胞计数降低（0.2%），未观察到新的安全性信号[2]。这一结果与此前III期研究中硫培非格司亭的安全性特征一致。
该真实世界研究的另一项重要贡献在于对给药时机的探索。对于S-1/卡培他滨为基础的方案（持续口服12-15天），研究建议在化疗开始后第2至第5天给予硫培非格司亭。若从第6天及以后才开始给药，需警惕3/4级中性粒细胞减少发生率可能≥25.0%的风险[2]。这一发现为临床实践中优化给药窗口提供了直接参考。
在预防策略方面，另一项纳入638例非髓系恶性肿瘤患者的真实世界研究进一步支持了初级预防的优势。该研究显示，第1周期中初级预防亚组的≥3级中性粒细胞减少发生率为4.3%，而二级预防亚组为9.2%，且从第1周期至第4周期，严重中性粒细胞减少发生率呈持续下降趋势[5]。这与既往lipegfilgrastim的真实世界研究结论一致——初级预防优于二级预防[5]。NCCN指南同样推荐，当化疗方案FN风险>20%时，应给予初级预防性G-CSF[1]。
综合现有证据，对于接受FOLFOXIRI或FOLFIRINOX等FN高风险方案治疗的结直肠癌患者，初级预防性使用硫培非格司亭是合理且必要的选择。对于FOLFOX/FOLFIRI等FN中风险方案，则应结合患者个体危险因素（年龄>65岁、既往放化疗史、营养状况差、合并症等）进行综合评估后决定是否给予预防性G-CSF。
基于上述证据，硫培非格司亭在结直肠癌CIN管理中的临床定位已较为清晰。作为国产长效PEG-rhG-CSF，其每周期一次皮下注射的便捷性、固定剂量6 mg的标准化方案，以及经过III期研究和真实世界研究双重验证的疗效与安全性，使其成为结直肠癌患者化疗期间CIN预防的重要选择。
值得注意的是，该真实世界研究中近半数（42.6%）为结直肠癌患者，且覆盖了FOLFOX、FOLFOXIRI和FOLFIRINOX等临床常用方案，这为硫培非格司亭在结直肠癌领域的应用提供了直接、高质量的真实世界证据[2]。此外，一项纳入2859例患者的全国性大规模真实世界研究进一步证实，硫培非格司亭在联合免疫治疗和靶向治疗时同样能显著降低严重中性粒细胞减少和FN的发生率，这对于当前结直肠癌治疗中日益增多的联合方案具有重要参考价值[6]。
当然，现有证据仍存在一定局限。上述胃肠道肿瘤真实世界研究为非干预性设计，给药方案由医师自行决定，可能引入选择偏倚；研究未设置对照组，无法直接量化硫培非格司亭相较于短效G-CSF或空白对照的获益幅度。未来仍需开展针对结直肠癌特定人群的前瞻性随机对照研究，以及更长期的生存随访数据，以进一步巩固硫培非格司亭在这一领域的循证基础。
化疗所致中性粒细胞减少始终是结直肠癌治疗中不可回避的临床挑战。本文基于最新发表的循证证据，梳理了硫培非格司亭在这一领域的研究进展与临床定位。
2024年发表的胃肠道肿瘤真实世界研究是迄今首个全面评估长效G-CSF在胃肠道肿瘤患者中预防CIN的前瞻性多中心研究。该研究纳入561例患者（其中结直肠癌占42.6%），覆盖1396个化疗周期，结果显示：在FOLFOX、FOLFOXIRI和FOLFIRINOX等FN中高风险方案下，硫培非格司亭预防性使用后4级中性粒细胞减少发生率分别仅为1.2%、4.7%和2.7%；在S-1/卡培他滨方案中仅为0.2%。安全性方面，3/4级不良反应发生率极低（均≤0.2%），未发现新的安全性信号。这些数据与此前乳腺癌和非小细胞肺癌III期注册研究的结果相互印证，共同构成了硫培非格司亭疗效与安全性的完整证据链。
从临床实践角度看，目前更合理的理解是：在接受FN高风险方案（如FOLFOXIRI/FOLFIRINOX）治疗的结直肠癌患者中，初级预防性使用硫培非格司亭应作为标准支持治疗；对于FN中风险方案（如FOLFOX/FOLFIRI），应结合患者个体危险因素进行综合决策。在给药时机上，建议在化疗开始后第2至第5天给予，固定剂量6 mg皮下注射，每周期一次。
需要注意的是，现有证据仍存在一定局限：真实世界研究缺乏对照组，无法直接量化获益幅度；长期生存随访数据尚不充分；针对结直肠癌特定人群的随机对照研究仍有待开展。未来仍需更大样本、更长期随访的前瞻性研究进一步验证硫培非格司亭在结直肠癌CIN管理中的价值，尤其是其对化疗剂量强度维持和远期生存的潜在影响。
参考文献
[1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors. Version 1.2025.
[2] Mao C, He Y, Xu N, et al. A multicenter, prospective, non-interventional real-world study to assess the effectiveness of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with gastrointestinal cancer. Immun Inflamm Dis. 2024;12(8):e1348.
[3] Syed YY. Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Clin Drug Investig. 2019;39(10):1009-1018.
[4] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
[5] Ma J, Huang H, Fu P, et al. Prophylaxis of neutropenia with mecapegfilgrastim in patients with non-myeloid malignancies: a real-world study. Ann Transl Med. 2021;9(10):874.
[6] Qin S, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. 2024.
李晓玲发布于 12小时前
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