过去十年间，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗格局发生了深刻变革。以ARASENS、TITAN、ARCHES等关键研究为代表，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合雄激素剥夺治疗（ADT）已确立为高瘤负荷mHSPC的标准治疗方案。然而，针对低瘤负荷患者，最佳干预策略至今尚未达成共识——这类人群究竟需要早期联合强化治疗，还是更适合相对保守的管理模式，一直是临床决策中的难点。
瑞维鲁胺作为我国自主研发的新型ARPI，其关键性CHART研究已明确证实了该药联合ADT在高瘤负荷mHSPC中的显著获益。不过，由于CHART研究主要聚焦于高瘤负荷人群，低瘤负荷患者的循证数据相对匮乏。近期，一项基于中国多中心真实世界数据的研究，专门评估了瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC患者中的疗效与安全性，为这一临床难题提供了新的参考依据。
本文将结合该真实世界研究的最新数据，系统梳理瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC中的治疗价值、关键疗效指标及安全性特征，并探讨其对日常临床实践的潜在启示。
低瘤负荷mHSPC：一个被大型RCT“边缘化”的群体
在mHSPC的治疗分层中，瘤负荷（tumor burden）始终是影响预后与治疗决策的核心因素。根据CHAARTED标准，高瘤负荷定义为存在≥4处骨转移且至少1处位于中轴骨以外，或伴有内脏转移；不符合上述条件者则归为低瘤负荷[1]。从实际临床分布来看，低瘤负荷患者约占mHSPC总人群的40%~60%，是一个规模庞大且不容忽视的群体。
但回顾近年来的多项里程碑式研究，低瘤负荷患者往往处于“配角”位置。例如在ARASENS研究中，低瘤负荷亚组仅占全部入组患者的约37%，尽管达罗他胺联合方案在该亚组中同样呈现出获益趋势，但受限于样本量，亚组分析的统计学效力并不充分[2]。类似地，TITAN研究显示阿帕他胺联合ADT可改善低瘤负荷亚组的影像学无进展生存（rPFS），但总生存（OS）获益未达到统计学显著性[3]。这些结果使得低瘤负荷mHSPC的强化治疗始终缺乏足够坚实的证据支撑。
由此，真实世界的临床决策常陷入两难境地：一方面，低瘤负荷患者总体预后优于高瘤负荷人群，过度干预可能增加不必要的毒性与经济负担；另一方面，若延迟强化治疗，又可能错失最佳干预窗口，一旦疾病进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），后续治疗难度将大幅上升。
真实世界数据填补空白：瑞维鲁胺在低瘤负荷人群中的疗效初探
近期发表的一项中国多中心真实世界研究，回顾性分析了瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC患者中的临床应用情况。该研究纳入了来自多个中心的低瘤负荷mHSPC患者，所有患者均接受瑞维鲁胺（240mg每日一次）联合ADT治疗，主要观察终点包括PSA应答率、PSA进展时间及安全性。
结果显示，瑞维鲁胺联合ADT在这一人群中表现出快速且深度的PSA应答。治疗后12周时，PSA下降≥90%的患者比例（PSA90应答率）达到较高水平，PSA降至≤0.2ng/mL的患者比例同样令人满意。这一表现与CHART研究中高瘤负荷人群所展现出的强效PSA抑制能力相一致，提示瑞维鲁胺的雄激素受体抑制活性在低瘤负荷患者中同样能够得到充分发挥。
值得注意的是，该真实世界研究纳入的患者基线特征更贴近日常诊疗场景，涵盖了年龄跨度更大、合并症更多、体能状态差异更显著的群体。这在一定程度上弥补了随机对照试验（RCT）因严格入排标准带来的外推性局限，为临床医生在真实环境中应用瑞维鲁胺提供了更具实践价值的参考。
对于任何强化治疗方案而言，安全性始终是与疗效同等重要的考量维度。尤其在低瘤负荷mHSPC患者中，由于疾病本身进展相对缓慢、预期生存期较长，治疗相关不良事件对生活质量的影响更需要引起重视。
在这项真实世界研究中，瑞维鲁胺联合ADT的安全性特征与CHART研究及既往ARPI类药物报告的数据基本吻合。最常见的治疗相关不良事件包括乏力、潮热、关节痛等，多数为1~2级，3级及以上不良事件发生率较低，且研究中未观察到新的安全性信号。
进一步来看，与CHART研究中的高瘤负荷人群相比，低瘤负荷患者中因不良事件导致剂量调整或治疗中断的比例似乎更低。这可能与低瘤负荷患者整体疾病负担较轻、基础体能状态较好有关，但该现象仍需更大样本量的前瞻性研究加以验证。
从临床实践角度看，这一安全性数据传递了积极信号：瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC患者中展现出良好的耐受性，常规监测即可应对大多数不良事件，无需因安全性顾虑而轻易推迟或放弃强化治疗决策。
从RCT到真实世界：证据链的互补与临床决策的再思考
将CHART研究的高瘤负荷数据与本次真实世界研究的低瘤负荷数据结合来看，瑞维鲁胺在mHSPC领域的证据版图正逐步完善。CHART研究已证实，瑞维鲁胺联合ADT可显著改善高瘤负荷mHSPC患者的rPFS和OS[4]。而本次真实世界研究则初步表明，低瘤负荷患者同样有望从该联合方案中获得深度PSA应答及良好的耐受性体验。
不过，必须清醒认识到真实世界研究的固有局限。作为一项回顾性分析，该研究不可避免地存在选择偏倚、信息偏倚及混杂因素的干扰。此外，PSA应答虽作为替代终点其与长期硬终点（如OS、rPFS）的相关性已被广泛认可，但在低瘤负荷人群中，这种关联的强度仍有待前瞻性研究进一步确认。
综合当前证据，对于低瘤负荷mHSPC患者，瑞维鲁胺联合ADT可能是一个合理的治疗选择，尤其适用于期望获得深度PSA控制且能够耐受ARPI类药物的个体。但最终决策仍需因人而异，需全面权衡患者的年龄、合并症、治疗意愿以及对生活质量的期望。
这项基于中国多中心真实世界数据的研究，为瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC患者中的应用提供了有价值的初步证据。结果表明，该联合方案在低瘤负荷人群中可实现快速且深度的PSA应答，安全性特征与既往报告保持一致，整体耐受性良好。
该研究的临床意义主要体现在三个层面：首先，它填补了瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC领域疗效数据的空白，为CHART研究的证据体系提供了有益补充；其次，真实世界的设计使其结论更具普适性，也更贴近日常诊疗环境；最后，它为“低瘤负荷mHSPC患者是否应尽早接受联合强化治疗”这一争议话题，提供了来自中国人群的真实世界视角。
当然，该研究仍存在回顾性设计的固有不足，PSA应答作为主要观察指标尚不能完全替代OS等长期硬终点的评估。现有证据也不足以得出“所有低瘤负荷mHSPC患者均应接受瑞维鲁胺联合ADT”的绝对结论。对临床医生而言，目前更为客观的理解是：瑞维鲁胺联合ADT在低瘤负荷mHSPC中展现出了积极的疗效信号与可靠的安全性特征，可作为个体化治疗决策中的重要选项之一。
未来，仍需开展更大样本量、前瞻性设计、以长期生存为主要终点的研究，以进一步明确瑞维鲁胺在低瘤负荷mHSPC中的治疗地位。与此同时，探索生物标志物指导下的精准分层策略，或许将成为优化此类患者治疗决策的关键方向。
参考文献
[1] Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746.
[2] Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142.
[3] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.
[4] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260.
杨军发布于 12小时前
收藏专家
