肝细胞癌（HCC）位列全球第六大常见恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的第三大原因。我国肝癌患者约占全球总数的一半，且多数在初诊时已进展至中晚期，错失了根治性手术的时机。过去十余年间，以索拉非尼、仑伐替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）长期占据晚期HCC一线治疗的标准地位，但其客观缓解率（ORR）相对有限，中位总生存期（OS）也难以突破15个月的瓶颈。免疫检查点抑制剂的出现为肝癌系统治疗带来了转机，而如何通过合理的联合策略进一步放大疗效、拓宽获益人群，始终是临床关注的核心命题。
正是在这样的背景下，卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（VEGFR-2高选择性TKI）的“双艾”组合应运而生。凭借独特的协同机制与逐步积累的临床证据，该方案从早期探索稳步迈入III期确证性研究阶段，最终改写了中国晚期HCC的一线治疗格局。需要强调的是，这一组合并非简单的“免疫+靶向”叠加，而是建立在对肿瘤微环境调控、血管正常化与免疫重编程之间深层互动的理解之上，形成了一套“协同进化”的治疗逻辑。
本文将系统梳理“双艾”组合从机制基础到关键临床研究的演进路径，解析其协同抗肿瘤的内在逻辑，并探讨该策略对当前肝癌临床实践的启示与未来方向。
一、从“冷肿瘤”到“热肿瘤”：VEGF与PD-1双通路阻断的机制基础
肝细胞癌通常具有典型的免疫抑制性肿瘤微环境。异常血管生成不仅为肿瘤输送营养，更通过VEGF信号通路直接抑制树突状细胞成熟、促进调节性T细胞（Treg）扩增，并上调免疫检查点分子表达，导致肿瘤处于“免疫排斥”状态[1]。这种生物学特征意味着，单纯依赖抗血管生成或单纯的免疫治疗，往往难以充分逆转局部的免疫抑制。
作为高选择性VEGFR-2抑制剂，阿帕替尼的独特之处在于其对VEGFR-2的IC50值显著低于其他同类TKI，这使得在临床可耐受剂量下即可实现较强的靶点抑制。由于VEGFR-2是VEGF信号通路中驱动血管生成和免疫抑制的核心受体，高效阻断该靶点可产生双重效应：一方面直接抑制肿瘤血管生成，另一方面通过降低肿瘤间质液压、促进血管正常化，改善免疫细胞的浸润条件[2]。
与此同时，人源化IgG4-κ型PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗能够阻断PD-1/PD-L1通路，恢复耗竭T细胞的效应功能。当两者联合使用时，阿帕替尼带来的血管正常化为T细胞浸润打开了物理通道，而卡瑞利珠单抗则解除了T细胞在肿瘤微环境中遭遇的免疫刹车。由此，二者在机制层面构建起“改善免疫准入+解除免疫抑制”的协同闭环。
值得注意的是，临床前研究提示，低剂量阿帕替尼即可诱导肿瘤血管正常化窗口，而这一窗口期恰好是免疫治疗介入的最佳时机。正是这种时序上的契合，使得“双艾”组合超越了传统“抗血管+免疫”的简单拼凑，进入了一种基于肿瘤微环境动态调控的精准协同模式。
RESCUE研究是一项开放标签、多中心、非随机II期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期HCC一线及既往经治患者中的疗效与安全性。该研究共入组190例患者，其中一线治疗队列70例，既往经索拉非尼和/或化疗失败的二线队列120例[3]。
疗效数据方面，一线队列中由独立评审委员会（IRC）评估的ORR达到34.3%（24/70），疾病控制率（DCR）为77.1%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位OS达到20.1个月。二线队列的ORR为22.5%（27/120），DCR为75.8%，中位PFS为5.5个月，中位OS为21.8个月[3]。
RESCUE研究的价值不仅在于提供了令人鼓舞的疗效数据，更在于它首次在较大样本中初步验证了“双艾”组合的协同抗肿瘤活性。无论是一线还是二线，该组合均展现出超过20个月的中位OS，这在当时的晚期HCC系统治疗领域尤为突出。此外，亚组分析显示，不同病因（HBV、HCV、非病毒性）及不同基线特征的患者均可从中获益，提示该方案的适用人群较为广泛。
安全性方面，研究中≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为77.4%。最常见的≥3级TRAE包括高血压（28.4%）、手足皮肤反应（14.7%）、蛋白尿（10.5%）和肝功能异常（10.0%）。整体安全性特征与两种药物的已知谱系一致，未观察到新的安全性信号[3]。
三、CARES-310研究：III期确证性证据奠定新标准
如果说RESCUE研究揭示了“双艾”组合的潜力，那么CARES-310研究则为其提供了高级别的确证性证据。这是一项国际多中心、随机对照、开放标签III期临床试验，在既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC患者中，头对头比较了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与索拉非尼单药的疗效和安全性[4]。
研究共纳入543例患者，按1:1随机分配至“双艾”组（卡瑞利珠单抗200mg Q2W + 阿帕替尼250mg QD）或索拉非尼组（400mg BID）。主要终点为IRC评估的PFS和OS，采用序贯检验策略。关键入组标准包括：组织学或细胞学确诊的不可切除HCC、既往未接受系统治疗、Child-Pugh A级以及ECOG PS 0-1分[4]。
研究结果令人瞩目。在PFS方面，“双艾”组中位PFS为5.6个月，显著优于索拉非尼组的3.7个月（HR 0.52，95%CI 0.41-0.65，P<0.0001）。在OS方面，“双艾”组中位OS达到22.1个月，而索拉非尼组为15.2个月（HR 0.62，95%CI 0.49-0.80，P<0.0001），死亡风险降低了38%[4]。
ORR同样是“双艾”组的显著优势所在：IRC评估的ORR为25.4%（索拉非尼组为5.9%），其中完全缓解（CR）率达到1.5%。中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月，提示一旦获得缓解，疗效往往能维持较长时间[4]。
安全性方面，“双艾”组≥3级TRAE发生率为80.9%，索拉非尼组为52.4%。最常见的≥3级TRAE依次为高血压（37.5%）、AST升高（16.5%）、ALT升高（13.2%）、手足皮肤反应（12.1%）和血小板计数降低（11.8%）。在免疫相关不良事件中，≥3级反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）发生率为1.5%，整体处于可控范围[4]。
CARES-310研究是首个在晚期HCC一线治疗中，以索拉非尼为对照且在PFS和OS双主要终点上均取得阳性结果的PD-1抑制剂联合TKI的III期研究。其22.1个月的中位OS，在当时所有已报道的晚期HCC一线III期研究中处于领先水平。
四、从数据到实践：“双艾”组合的临床定位与人群选择
基于CARES-310研究的突破性结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在国内获批用于既往未接受系统治疗的不可切除或转移性HCC患者，并被多部权威指南收录推荐。2024年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》将该方案列为晚期HCC一线治疗的I级推荐（1A类证据）[5]。
回归临床实践，有几个关键问题值得探讨。首先是目标人群的界定。CARES-310研究入组患者以HBV相关HCC为主（约75%），这与我国肝癌的实际病因谱高度吻合，因此该方案在中国真实世界场景中具有良好的外推性。对于肝功能Child-Pugh A级、ECOG PS 0-1分的患者，“双艾”方案提供了明确的生存获益依据。
其次是治疗过程中的管理策略。阿帕替尼在此方案中的起始剂量为250mg QD，低于其在胃癌等其他瘤种中的常规推荐剂量。这一设定兼顾了VEGFR-2抑制的疗效窗口与长期用药的耐受性。高血压是最常见的不良事件，治疗期间需密切监测并积极干预。至于RCCEP，虽然发生率较高，但多为1-2级且具有自限性，通常不影响整体治疗决策。
第三是治疗顺序的考量。对于一线接受“双艾”方案后出现进展的患者，后续治疗选择目前仍缺乏高级别循证支持。真实世界数据和部分II期研究提示，TKI序贯或不同机制药物转换等策略值得探索，但个体化决策依然是当前的核心原则。
“双艾”组合的成功并非偶然。回顾其从机制假设到临床验证的完整路径，一条清晰的“协同进化”逻辑链贯穿始终。
在机制层面，阿帕替尼通过高效抑制VEGFR-2，不仅直接发挥抗血管生成效应，更为免疫细胞进入肿瘤内部创造了“窗口”。卡瑞利珠单抗则在这一窗口期内解除T细胞的PD-1刹车，使效应T细胞得以在肿瘤微环境中有效杀伤肿瘤。两者在时间与空间维度上实现了精准配合。
在临床开发层面，从RESCUE到CARES-310，研究设计逐步升级——由单臂探索走向随机对照确证，从中国人群拓展至国际多中心，证据等级不断夯实。这种循序渐进的开发策略，保障了最终III期研究的设计合理性与结果可靠性。
不过，仍有若干问题有待解答。首先，尽管CARES-310研究取得了OS阳性结果，但“双艾”组22.1个月的中位OS距离真正意义上的长期生存仍有提升空间。其次，目前尚缺乏有效的生物标志物来精准预测哪些患者最可能从该方案中获益，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫微环境分型等指标的预测价值仍需前瞻性验证。第三，“双艾”方案与其他免疫联合方案（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）之间尚无头对头比较数据，现阶段的临床选择更多依赖于患者特征、药物可及性及医生经验。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合，以VEGFR-2高选择性抑制与PD-1免疫检查点阻断的协同机制为基础，历经RESCUE II期研究与CARES-310 III期研究的逐步验证，确立了其在晚期HCC一线治疗中的重要地位。在CARES-310研究中，联合方案较索拉非尼显著延长了中位PFS（5.6 vs 3.7个月，HR 0.52）和中位OS（22.1 vs 15.2个月，HR 0.62），同时提高了ORR（25.4% vs 5.9%），为晚期HCC患者带来了明确的生存获益[4]。
上述结果的临床价值不仅体现在统计学层面的改善，更在于其展示了一种从肿瘤微环境调控出发的联合治疗思路：通过抗血管生成改善免疫准入，通过免疫检查点抑制解除免疫逃逸，两者形成“协同进化”而非简单叠加。这一理念对未来肝癌乃至其他实体瘤的联合治疗策略开发具有重要的启示意义。
当然，当前证据仍存在一定局限性，主要包括：缺乏预测性生物标志物以指导精准分层；长期随访数据仍在持续积累中；与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等国际主流方案缺乏头对头比较；以及一线进展后的序贯治疗策略尚待深入探索。
对于临床医生而言，“双艾”方案为Child-Pugh A级、既往未接受系统治疗的不可切除HCC患者提供了一个经过III期研究验证的一线治疗选择。在实际应用中，应重视高血压、手足皮肤反应等TKI相关不良事件的主动监测与管理，同时做好RCCEP的识别与患者沟通。未来，随着生物标志物研究的深入和真实世界数据的不断丰富，“双艾”组合的临床定位有望更加精准，其在肝癌全程管理中的角色也将愈发清晰。
参考文献
[1] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-340.
[2] Tian S, Quan H, Xie C, et al. YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo. Cancer Sci. 2011;102(7):1374-1380.
[3] Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a nonrandomized, open-label, phase II trial. Clin Cancer Res. 2021;27(4):1003-1011.
[4] Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023;402(10408):1133-1146.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 原发性肝癌诊疗指南2024. 北京: 人民卫生出版社; 2024.
徐伟锋发布于 1天前
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