腹膜播散是晚期胃癌最常见的转移途径之一。约50%的进展期胃癌患者最终会出现这一情况，中位总生存期（OS）仅3-6个月[1]。尽管系统化疗仍是当前的标准方案，但血-腹膜屏障的存在显著阻碍了药物向腹腔内的有效渗透，导致单纯系统治疗对腹膜转移的控制效果并不理想[2]。
近年来，腹腔灌注化疗（IP）联合系统化疗的“双向协同”策略逐渐受到重视。从PHOENIX-GC III期试验到DRAGON-01研究，从HIPEC到PIPAC，两者的联合模式正在持续演进。不过，该策略的临床价值仍有待厘清——哪些患者能真正获益？何种给药方式更优？协同机制又如何转化为实际的生存优势？
本文将结合现有证据，梳理腹腔灌注与系统治疗协同的理论基础、关键临床研究数据、不同技术路径的差异，以及当前研究的局限与未来方向。
胃癌腹膜转移对系统化疗反应欠佳，核心原因在于其独特的解剖与生理屏障。血-腹膜屏障由腹膜间皮细胞层、基底膜及间皮下结缔组织构成，限制了大分子化疗药物从体循环向腹腔的有效扩散。与此同时，腹膜转移结节内部血管结构紊乱、灌注不均，进一步削弱了系统化疗药物的瘤内分布[2][3]。
值得注意的是，这一屏障恰恰构成了腹腔灌注化疗的药代动力学优势基础。通过腹腔内直接给药，药物可在局部达到远高于血浆浓度的水平，同时降低全身毒性。紫杉醇因分子量较大（853.9 Da）且具亲脂性，腹腔给药后能长时间滞留于腹腔，成为理想的灌注药物[4]。在PHOENIX-GC试验中，腹腔内紫杉醇20 mg/m²联合静脉紫杉醇50 mg/m²的方案设计，正是基于上述药代动力学原理[5]。
临床启示：血-腹膜屏障既是系统化疗难以奏效的关键原因，也为腹腔灌注发挥局部优势提供了生物学基础。理解这一双重属性，是把握“协同”概念的前提。
PHOENIX-GC是目前评估腹腔灌注联合系统化疗最重要的III期随机对照试验。该研究纳入183例胃癌腹膜转移患者，按2:1比例随机分配至IP组（腹腔紫杉醇20 mg/m² + 静脉紫杉醇50 mg/m² d1、d8 + S-1 80 mg/m²/d d1-14，每3周重复）或SP组（S-1 80 mg/m²/d d1-21 + 顺铂60 mg/m² d8，每5周重复），主要终点为OS[5]。
在164例符合条件患者的疗效分析中，IP组的中位OS为17.7个月，SP组为15.2个月，差异未达到统计学显著性（HR 0.72，95% CI 0.49-1.04，P=0.080）。但在预设的敏感性分析中，排除入组前已接受过化疗的患者后，IP组显示出显著的生存优势。此外，在中量腹水亚组中，IP组的OS改善也更为明显[5]。
进一步来看，IP组的3年OS率为21.9%，而SP组仅为6.1%，提示腹腔灌注联合系统化疗可能为部分患者带来长期生存获益。安全性方面，IP组3/4级中性粒细胞减少和白细胞减少发生率相对较高，但整体可控[5]。
关键判断：PHOENIX-GC试验虽未达到主要终点，但其敏感性分析与长期随访数据提示，对于特定人群（尤其是未接受过化疗、伴中量腹水的患者），腹腔灌注联合系统化疗可能优于单纯系统化疗。这一“阴性中的阳性信号”，也成为后续探索的重要起点。
腹腔灌注化疗的实施方式正从单一走向多元。目前主要的腹腔给药策略包括三种：腹腔热灌注化疗（HIPEC）、常温腹腔灌注化疗（NIPEC/NIPS）和加压腹腔气溶胶化疗（PIPAC）[3][6]。
HIPEC联合细胞减灭术（CRS） 是最早应用于胃癌腹膜转移的腹腔治疗模式。CYTO-CHIP研究对277例接受完全CRS的患者进行了倾向评分分析，结果显示CRS-HIPEC组的中位OS为18.8个月，显著优于单纯CRS组的12.1个月（P=0.005）[7]。2024年发表的一项系统综述和荟萃分析纳入24项研究、1369例CRS+HIPEC患者，中位OS范围为9.8-28.2个月，显著优于姑息系统化疗的4.9-8个月[8]。不过，HIPEC的获益高度依赖患者选择，PCI≤6的腹膜寡转移患者获益最为明确[6]。
NIPS（常温腹腔灌注联合系统化疗） 则代表了另一种协同思路。Zhang等开展的倾向评分匹配分析比较了NIPS与新辅助系统化疗（NSC）在186例胃癌腹膜转移患者中的疗效，结果显示NIPS组的转化切除率、R0切除率和OS均显著优于NSC组[9]。Nakashima等的回顾性研究同样证实，腹腔紫杉醇联合系统化疗组的疾病控制率达94%，显著高于单纯系统化疗组的69%（P<0.01），中位OS分别为665天和359天（P=0.02）[10]。
PIPAC 作为一种微创腹腔给药新技术，也在探索与系统化疗的协同应用。Di Giorgio等报道了28例接受PIPAC联合系统化疗的胃癌腹膜转移患者，中位恢复系统化疗时间仅为6天，3-4级毒性事件发生率低，显示出良好的可行性与安全性[11]。
临床启示：不同腹腔给药模式各有适用场景。HIPEC更适合PCI较低、可达到完全CRS的寡转移患者；NIPS适用于需要反复腹腔给药、追求转化手术机会的患者；PIPAC则为无法耐受大手术的患者提供了微创选择。协同的核心不在于技术本身，而在于根据患者特征匹配最优的腹腔-系统治疗组合。
腹腔灌注与系统治疗协同的最高价值，在于为初始不可切除的胃癌腹膜转移患者创造转化手术的机会。Ishigami等报道了100例接受腹腔紫杉醇联合S-1+紫杉醇系统治疗的P1或CY1胃癌患者，其中64例（64%）成功接受了胃切除术，R0切除率达69%，中位OS达30.5个月[12]。Shinkai等的II期研究同样显示，腹腔紫杉醇联合PCS方案（紫杉醇+顺铂+S-1）治疗后，17例患者中11例腹膜转移消失，11例最终接受胃切除术，1年OS率达82.4%，中位OS为23.9个月[13]。
上述结果提示，腹腔灌注联合系统化疗不仅是一种姑息手段，更可能成为通向根治性手术的“桥梁”。但需要清醒认识到，转化手术的成功率高度依赖患者对联合治疗的反应。在Nakashima等的研究中，IP组转化手术率为42%，而非IP组仅为17%[10]。这意味着超过一半的患者即使接受联合治疗，仍无法获得手术机会。
关键判断：转化手术是协同策略最具临床价值的终点之一，但目前仅适用于对联合治疗反应良好的亚组患者。如何通过生物标志物精准筛选最可能获益的人群，是亟待解决的核心问题。
胃癌腹膜转移的治疗格局，正逐步从“系统化疗独木难支”转向“腹腔-系统双向协同”。现有证据表明，腹腔灌注化疗通过克服血-腹膜屏障，可在局部实现高药物浓度，与系统化疗形成互补。PHOENIX-GC III期试验虽未达到主要终点，但其敏感性分析和长期随访数据为协同策略提供了重要的生物学合理性支持。CYTO-CHIP研究、多项荟萃分析及真实世界数据一致提示，在经严格选择的患者中（尤其是PCI低、对联合治疗有反应者），腹腔灌注联合系统治疗可带来一定的生存获益和更高的转化手术率。
然而，当前证据仍存在明显局限。首先，PHOENIX-GC试验的主要终点未达到统计学显著性，协同策略的III期证据尚不充分。其次，不同腹腔给药模式（HIPEC、NIPS、PIPAC）之间缺乏头对头比较，最佳协同方案尚未确立。第三，各研究间的患者选择标准（如PCI阈值、组织学类型、腹水量等）不尽一致，限制了结论的外推性。第四，大多数研究为回顾性或小样本前瞻性设计，存在一定的选择偏倚。
从临床实践角度看，腹腔灌注联合系统化疗更宜被视为经选择胃癌腹膜转移患者的重要治疗选项，而非所有患者的默认策略。PCI≤6的腹膜寡转移、对系统化疗有初步反应且一般状况良好的患者，可能是较合适的候选人群。未来，DRAGON-01等正在进行的III期试验以及生物标志物驱动的精准筛选，有望为这一协同策略提供更高级别的循证支持。
参考文献
[1] Yu X, Wang L, Zhu L. Intraperitoneal metastasis of gastric cancer: new insights on resident macrophages. Int J Surg. 2026;112(2):4547-4562.
[2] Tajik F, Eyob B, Khan AM, Radhakrishnan VK, Senthil M. Iterative Intraperitoneal Chemotherapy in Gastric Cancer Peritoneal Carcinomatosis. Cancers (Basel). 2025;17(2):289.
[3] Li AY, Sedighim S, Tajik F, Khan AM, Radhakrishnan VK, Dayyani F, Senthil M. Regional Therapy Approaches for Gastric Cancer with Limited Peritoneal Disease. J Gastrointest Cancer. 2024;55(2):534-548.
[4] Kitayama J, Ishigami H, Yamaguchi H, et al. Treatment of patients with peritoneal metastases from gastric cancer. Ann Gastroenterol Surg. 2018;2(2):116-123.
[5] Ishigami H, Fujiwara Y, Fukushima R, et al. Phase III Trial Comparing Intraperitoneal and Intravenous Paclitaxel Plus S-1 Versus Cisplatin Plus S-1 in Patients With Gastric Cancer With Peritoneal Metastasis: PHOENIX-GC Trial. J Clin Oncol. 2018;36(19):1922-1929.
[6] Kim HI, Badgwell BD. Peritoneal Oligometastasis in Gastric Cancer: Diagnostic Strategies, Patient Selection, and Emerging Therapeutic Approaches. J Gastric Cancer. 2025;25(3):409-423.
[7] Bonnot PE, Piessen G, Kepenekian V, et al. Cytoreductive Surgery With or Without Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer With Peritoneal Metastases (CYTO-CHIP study): A Propensity Score Analysis. J Clin Oncol. 2019;37(23):2028-2040.
[8] Langellotti L, Fiorillo C, D'Annibale G, et al. Efficacy of Cytoreductive Surgery (CRS) + HIPEC in Gastric Cancer with Peritoneal Metastasis: Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2024;16(10):1929.
蔚丹丹发布于 1天前
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