免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，深刻重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，关键性III期临床试验往往将体能状态较差、合并自身免疫性疾病、慢性病毒感染或高龄等患者排除在外。这就导致了一个现实困境：在真实世界中，这些“特殊人群”接受免疫治疗的安全性数据极为有限。面对这类患者，临床医生常常进退两难——免疫治疗可能是延长生存的重要契机，但免疫相关不良事件（irAEs）风险是否显著攀升？冒险用药是否值得？目前仍缺乏高质量证据来给出确切答案。
令人欣慰的是，近年来不断涌现的真实世界研究与前瞻性队列，正在逐步填补这一空白。部分数据提示，经过审慎筛选的特殊人群在接受ICIs治疗时，其安全性特征与总体人群的差异并不悬殊，但某些特定亚组仍需保持高度警惕。
本文基于现有文献，系统梳理肺癌免疫治疗在自身免疫性疾病、慢性病毒感染、PS评分较差及高龄等特殊人群中的安全性表现，探讨临床决策中的风险-获益平衡，以期为个体化治疗提供实用参考。
合并自身免疫性疾病（AD）的NSCLC患者能否使用ICIs，始终是临床决策中的难点。从机制上看，ICIs通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路来增强T细胞活性，这在抗肿瘤的同时，也可能“误伤”自身组织，加剧潜在的免疫反应。
一项纳入619例合并AD的NSCLC患者的国际多中心回顾性研究显示，接受ICIs治疗后，任何级别irAEs的发生率为65.9%，3-4级irAEs发生率为28.3%[1]。值得关注的是，AD flare（原有自身免疫病活动）发生率为23.3%，其中约半数患者需要使用免疫抑制剂进行干预[1]。与无AD病史的患者相比，合并AD患者的任何级别irAEs风险显著升高（OR 1.38，95%CI 1.05-1.82），但3-4级irAEs风险的差异并未达到统计学显著性[1]。
进一步来看，不同AD类型带来的安全挑战各有侧重。合并类风湿关节炎的患者接受ICIs治疗后，关节症状flare的发生率约为40%-50%，但多为1-2级，通常可通过非甾体抗炎药或低剂量糖皮质激素加以控制[2]。合并银屑病的患者中，皮肤irAEs发生率相对较高，但一般不危及生命[2]。相比之下，合并炎症性肠病或系统性红斑狼疮的患者，3-4级irAEs风险可能更高，临床处理需更为谨慎[2]。
从临床实践角度看，合并AD并非ICIs的绝对禁忌，核心在于治疗前的风险评估与分层管理。具体而言，需全面评估AD的活动状态、既往免疫抑制剂使用史以及靶器官功能。若AD处于缓解期且无需长期大剂量免疫抑制治疗，ICIs的风险相对可控；但若AD处于活动期，尤其是已累及肾脏、中枢神经系统等重要脏器时，则必须充分权衡利弊，并建议联合风湿免疫科医师共同制定方案。
二、慢性病毒感染患者：HBV与HCV携带者的安全性证据
在亚洲肺癌患者中，慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染者占有相当比例。由于担忧ICIs引发的免疫重建可能导致病毒再激活或肝炎发作，这类患者长期被挡在关键临床试验的门外。
一项系统综述与荟萃分析汇总了16项研究中1200余例接受ICIs治疗的慢性HBV感染者数据。结果显示，HBV再激活的总体发生率为1.3%（95%CI 0.3%-2.9%），其中HBsAg阳性患者的再激活率高于HBsAg阴性/抗HBc阳性者（2.1% vs 0.0%）[3]。在未接受预防性抗病毒治疗的患者中，再激活风险显著上升。该研究同时发现，任何级别肝毒性的发生率为23.4%，3-4级肝毒性发生率为7.5%，与总体人群中的肝毒性发生率并无显著差异[3]。
对于HCV感染者，现有数据同样支持ICIs治疗的安全性。一项纳入153例HCV感染肿瘤患者的回顾性分析显示，HCV RNA flare的发生率约为12%，但多数表现为无症状性病毒载量升高，真正需要抗病毒干预的临床肝炎发生率低于5%[4]。此外，ICIs似乎并未增加HCV相关肝硬化失代偿的风险[4]。
基于上述结果，国内外指南已逐步形成共识：对于HBsAg阳性患者，应在启动ICIs前开始预防性抗病毒治疗（如恩替卡韦或替诺福韦），并在治疗期间及停药后持续监测HBV DNA和肝功能；对于HBsAg阴性/抗HBc阳性者，可考虑采取密切监测策略，而非常规预防性抗病毒治疗[3]。HCV感染者无需常规预防性抗病毒治疗，但应定期复查肝功能及HCV RNA。
ECOG PS评分≥2的晚期NSCLC患者在真实世界中占比达20%-30%，却几乎全部被排除在免疫治疗的关键III期试验之外。因此，这部分人群接受ICIs的安全性与疗效数据，主要依赖前瞻性队列研究和真实世界分析。
一项针对PS=2的晚期NSCLC患者接受一线帕博利珠单抗治疗的前瞻性II期研究（PePS2）显示，治疗相关不良事件（TRAEs）的总体发生率为53%，3-4级TRAEs发生率为10%，未观察到5级TRAE[5]。值得注意的是，PS=2患者中因不良事件导致治疗中断的比例为15%，明显高于PS=0-1人群的历史数据（约5%-8%），这提示体能状态下降确实会影响治疗的耐受性[5]。
另一项纳入超过3000例NSCLC患者的真实世界研究进一步证实，PS≥2患者接受ICIs治疗后，任何级别irAEs的发生率与PS=0-1患者相当（约55%-60%），但3-4级irAEs的发生率略高（约18% vs 12%）[6]。更关键的是，PS≥2患者中因irAEs导致死亡的比例约为2%-3%，虽绝对值不高，但显著高于PS=0-1人群[6]。
这意味着，PS=2并非ICIs的绝对禁忌，但对患者筛选提出了更高要求。若PS下降主要由肿瘤负荷驱动而非不可逆的合并症所致，ICIs仍有望带来生存获益。反之，若PS恶化源于终末期器官功能衰竭或广泛脑转移，ICIs的获益-风险比往往不够理想。临床决策时，还需结合PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷及患者个人意愿进行综合判断。
高龄（通常定义为≥75岁）NSCLC患者能否从ICIs中获益，一直是临床关注的焦点。生理性免疫衰老（immunosenescence）可能导致T细胞功能减退，理论上会影响ICIs疗效，但也可能相应降低irAEs的发生风险。
一项汇总四项III期随机对照试验中≥75岁NSCLC患者个体数据的分析显示，高龄患者接受ICIs治疗的任何级别irAEs发生率为58.7%，与年轻患者（<65岁）的62.3%无显著差异[7]。3-4级irAEs发生率在高龄组为18.2%，年轻组为20.5%，同样未达到统计学差异[7]。与此相对应，高龄患者中因irAEs导致治疗中断的比例（12.5%）与年轻患者（11.8%）基本相当，提示年龄本身并不显著影响ICIs的耐受性[7]。
然而，真实世界数据提醒我们仍需关注高龄患者的特殊安全隐患。一项日本多中心回顾性研究显示，≥75岁NSCLC患者接受ICIs治疗后，间质性肺炎的发生率（8.2%）高于年轻患者（4.5%），这可能与高龄患者肺顺应性下降及潜在的肺间质改变有关[8]。此外，高龄患者中免疫相关心肌炎和神经毒性的发生率虽低（<1%），但一旦发生，致死率较高[8]。
因此，对于高龄NSCLC患者，年龄不应成为拒绝ICIs的理由。但在治疗前，必须全面评估脏器功能储备（尤其是心肺功能），并在治疗期间密切捕捉irAEs的早期信号。对于合并多种基础疾病、衰弱状态明显的高龄患者，可优先考虑单药PD-1/PD-L1抑制剂，尽量避免联合治疗方案，以降低整体毒性风险。
综合现有证据，肺癌免疫治疗在特殊人群中的安全性总体处于可控范围，但不同亚组亟需差异化的风险管理策略。
对于合并自身免疫性疾病的患者，irAEs和AD flare风险确实有所上升，但多以轻至中度为主，3-4级严重事件的风险与无AD患者差异有限。关键在于治疗前准确评估AD活动度及受累器官，对活动期或累及重要脏器的患者需格外审慎。慢性HBV感染者接受ICIs治疗时，HBsAg阳性者必须在预防性抗病毒治疗的保护下进行，再激活风险可控制在2%以下；HCV感染者的安全性数据同样支持在密切监测下开展免疫治疗。
PS≥2患者发生3-4级irAEs的风险略高于PS=0-1人群，但这并不意味着所有此类患者都应被排除在免疫治疗之外。由肿瘤负荷驱动的体能下降患者仍可能从中获益，而终末期器官衰竭患者的获益空间则十分有限。高龄患者整体安全性良好，但需重点防范间质性肺炎等特定irAEs风险的升高。
需要指出的是，当前证据多源于回顾性研究和规模有限的前瞻性队列，不可避免地存在选择偏倚与样本量局限。针对特殊人群的前瞻性随机对照试验依然匮乏，许多安全性结论仅来自亚组分析或事后分析，证据等级有待提升。此外，不同ICIs药物（PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂及联合方案）在特殊人群中的安全性差异，尚缺乏头对头的比较数据。
对于临床医生而言，更合理的理念是：特殊人群不应被系统性地排斥在免疫治疗之外，但必须建立个体化的风险-获益评估框架。这一框架应涵盖疾病因素（肿瘤负荷、PD-L1表达、驱动基因状态）、患者因素（AD类型与活动性、病毒感染状态与肝功能、PS评分下降原因、年龄相关的脏器储备）以及治疗因素（单药或联合、ICIs类别）。未来，仍需更大样本量、前瞻性设计及更长随访周期的研究，为特殊人群的免疫治疗决策提供更坚实的循证支撑。
参考文献
[1] Tison A, Quéré G, Misery L, et al. Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer and preexisting autoimmune disease: a nationwide multicenter retrospective study. Arthritis Rheumatol. 2019;71(12):2100-2111.
[2] Abdel-Wahab N, Shah M, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Use of immune checkpoint inhibitors in the treatment of patients with cancer and preexisting autoimmune disease: a systematic review. Ann Intern Med. 2018;168(2):121-130.
[3] Zhang X, Zhou Y, Chen C, et al. Hepatitis B virus reactivation in cancer patients with positive hepatitis B surface antigen undergoing PD-1 inhibition. J Immunother Cancer. 2019;7(1):322.
[4] Pu D, Yin L, Zhou Y, et al. Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer and hepatitis C virus infection: a systematic review and meta-analysis. J Immunother Cancer. 2021;9(5):e002461.
[5] Middleton G, Brock K, Savage J, et al. Pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer of performance status 2 (PePS2): a single arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020;8(9):895-904.
[6] Facchinetti F, Mazzaschi G, Barbieri F, et al. First-line pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer patients with poor performance status. Eur J Cancer. 2020;130:155-167.
[7] Nishijima TF, Muss HB, Shachar SS, Moschos SJ. Comparison of efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) between younger and older patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2016;45:30-37.
[8] Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K, Tojo A. EGFR-TKI-associated interstitial pneumonitis in nivolumab-treated patients with non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2018;4(8):1112-1115.
卫肖艳发布于 1天前
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