免疫检查点抑制剂（ICIs）已深刻改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，临床现实依然充满挑战：仅约30%-40%的患者能从免疫治疗中获得持久应答，原发耐药与继发耐药始终是制约疗效的核心瓶颈。在这一背景下，肠道菌群作为免疫应答的“隐形调控者”，正逐渐从基础研究的边缘走向临床探索的中心。
越来越多的证据提示，肠道微生物的组成、多样性及功能状态可通过肠-肺轴（gut-lung axis）系统性地影响宿主抗肿瘤免疫，进而调节ICIs的疗效与毒性。从特定菌种的丰度差异到菌群代谢产物的免疫调节，从抗生素暴露引发的菌群失调到粪菌移植（FMT）逆转耐药的初步尝试，肠道菌群正在成为NSCLC免疫治疗中一个兼具预测价值与干预潜力的新兴维度。
本文将围绕肠道菌群调控NSCLC免疫治疗应答的机制基础、临床关联证据、药物干扰效应以及菌群干预策略的最新进展，梳理从基础到临床的调控路径，并审慎评估当前证据的强度与转化前景。
肠道菌群与ICIs疗效之间的关联最早在黑色素瘤中被报道，随后迅速延伸至NSCLC领域。2024年，Ren等对71例接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者进行了基线粪便16S rRNA测序，发现肠道菌群α多样性较高的患者对ICIs的应答率显著更优（p < 0.05），其中Faecalibacterium在应答者肠道中显著富集[1]。该研究进一步通过粪菌移植（FMT）实验验证了这一关联——将应答者的粪便移植至荷瘤小鼠后，PD-1抑制剂的抗肿瘤活性得到增强，提示肠道菌群对免疫治疗疗效的影响可能具有因果性，而非仅为伴随现象。
这一发现得到了更大规模证据的支持。2026年发表的一项系统综述与荟萃分析纳入了26项研究、共1542例NSCLC和黑色素瘤患者，结果显示：高肠道菌群α多样性与显著改善的总生存期（OS）相关（pooled HR 0.52，95% CI 0.41–0.66），也与更优的无进展生存期（PFS）相关（pooled HR 0.58，95% CI 0.47–0.71）[2]。在菌种层面，Akkermansia的存在与更高的客观缓解率（ORR）显著相关。上述数据为“菌群多样性→免疫应答增强→生存获益”这一逻辑链提供了迄今较为有力的定量支持。
值得注意的是，菌群多样性的预测价值并非孤立存在。2025年，Moiseenko等对63例不可手术NSCLC患者的粪便和肿瘤样本进行整合分析，以PFS≥6个月定义临床获益，发现Chao1指数（α多样性指标）在获益组中显著更高（p = 0.0078）。同时，该研究鉴定出Ruminococcus gauvreauii（p = 2×10⁻⁴）、Ruminiclostridium 9（p = 8×10⁻⁴）和[Eubacterium] ventriosum（p = 9×10⁻⁴）等特定菌种在获益患者中显著富集[3]。这些结果提示，菌群多样性的预测价值可能通过特定功能菌群的丰度得以实现，而非简单的“多样性越高越好”。
肠道菌群如何影响远隔器官——肺——中的抗肿瘤免疫？当前研究揭示了多条相互交织的机制通路，共同构成了“肠-肺轴”的免疫调控网络。
在细胞免疫层面，肠道菌群通过其表面分子（如病原相关分子模式，PAMPs）和代谢产物激活肠道树突状细胞（DCs），促进其向肠系膜淋巴结迁移并启动T细胞应答。这些被激活的T细胞随后进入体循环，迁移至肿瘤微环境（TME），增强CD8⁺细胞毒性T细胞的浸润和效应功能。2026年，Zhou等从NSCLC免疫治疗应答者粪便中分离并构建了一个由15种细菌组成的特定菌群（RCom），口服给予小鼠后，RCom通过增加肿瘤内CD8⁺T细胞的浸润和细胞毒功能，显著增强了抗PD-1治疗的抗肿瘤活性[4]。该研究还发现，RCom补充可限制来自非应答者FMT所赋予的抗PD-1耐药性，进一步支持了特定菌群组合在逆转耐药中的潜力。
在代谢层面，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸代谢物和色氨酸代谢产物均可影响宿主免疫状态。2024年Lee等对NSCLC患者进行靶向代谢组学分析，发现胆汁酸代谢物牛磺石胆酸（TLCA）与更好的生存和治疗应答相关，TLCA可增强T细胞活化和抗肿瘤功能[5]。这一发现将菌群代谢产物与宿主适应性免疫直接联系起来，为“菌群→代谢物→免疫应答”这一调控轴提供了临床证据。
进一步来看，2026年Davar等提出了一个整合性的“双轴模型”（Dual-Axis Model），认为肠道菌群调控免疫治疗疗效可能通过两条平行通路实现：（1）清除抑制性致病共生菌（pathobionts），解除其对CD8⁺T细胞活化的抑制和对髓系免疫抑制的促进；（2）功能性恢复肠道微生态系统，重建免疫刺激性的代谢环境[6]。这一模型为理解菌群干预的机制逻辑提供了清晰框架，也解释了为何单纯补充益生菌或单一菌种往往效果有限——菌群调控需要同时兼顾“减法”（消除有害菌）和“加法”（恢复有益功能）。
如果说肠道菌群是免疫治疗的“盟友”，那么抗生素则可能是这一盟友关系的“破坏者”。多项研究一致表明，ICIs治疗前或治疗期间的抗生素暴露与更差的生存结局相关。
2022年，Nyein等回顾性分析了256例接受ICIs±化疗的NSCLC患者，发现既往抗生素使用与更低的应答率和更短的生存期相关[7]。该研究指出，仅约19%的NSCLC患者对免疫治疗单药产生应答，而抗生素通过降低肠道菌群多样性，可能进一步削弱这一本已有限的应答率。与此相对应，2021年Lu等在一项纳入340例亚洲NSCLC患者的回顾性研究中进一步发现，氟喹诺酮类抗生素在ICI治疗前30天内的使用与更差的OS显著相关[8]，提示不同类别抗生素对菌群的干扰程度和临床后果可能存在差异。
2025年，Elkrief等在ASCO Educational Book中系统阐述了抗生素管理在免疫肿瘤学中的重要性，指出大规模荟萃分析已证实，ICI治疗前或期间的抗生素使用会显著缩短OS，即使在调整预后因素后该关联仍然存在[9]。该文呼吁将抗生素管理（antibiotic stewardship）纳入常规肿瘤学实践，在ICI治疗前后审慎评估抗生素使用的必要性。
除抗生素外，质子泵抑制剂（PPIs）、糖皮质激素等合并用药也可能通过改变肠道菌群组成间接影响ICI疗效。2025年Xu等的荟萃分析系统评估了多种合并用药对肠道菌群和免疫治疗疗效的干扰效应，进一步强调了在ICI治疗期间对合并用药进行综合管理的重要性[10]。
基于肠道菌群与ICI疗效之间的因果关联，菌群干预策略正从临床前研究快速走向临床探索。目前主要的干预方向包括粪菌移植（FMT）、特定菌群（defined microbial consortia）和饮食/益生菌干预。
FMT是目前临床证据最为丰富的菌群干预手段。2025年，Du等发表了一项单臂探索性研究，评估了健康供体FMT联合ICI再挑战在既往免疫治疗进展的晚期NSCLC患者中的安全性和初步疗效[11]。2026年，Huang等报告了一项前瞻性II期研究的结果：27例PD-1抑制剂继发耐药的IIIB–IV期NSCLC患者接受口服胶囊FMT联合PD-1抑制剂再挑战及化疗，ORR达29.6%，疾病控制率（DCR）为63.0%[12]。这一结果提示，FMT可能为免疫治疗耐药患者提供一种新的逆转策略，但样本量有限，仍需更大规模随机对照研究验证。
在特定菌群方面，前述Zhou等构建的RCom（15种应答者来源菌株）代表了从“粗放式”FMT向“精准化”菌群干预的转变[4]。与FMT相比，特定菌群具有成分明确、质控可行、安全性更可控等优势，更符合药物开发的监管逻辑。2026年Thu等的系统综述与荟萃分析纳入了36项研究（2746例患者），评估了包括益生菌、合生元和FMT在内的多种菌群调控策略，结果显示菌群调控联合ICIs的合并ORR为40%（95% CI 31%–49%），其中益生菌在NSCLC亚组中的ORR达55%（95% CI 45%–64%，I²=0%）[13]。然而，该研究同时指出这些发现为非比较性数据，受研究间差异的混杂影响，尚不能得出确定性结论。
此外，饮食干预作为菌群调控的“软性”手段也受到关注。2024年Xin等的综述指出，饮食可通过影响肠道菌群的丰度和组成间接调节ICI疗效，高纤维饮食可能通过促进SCFAs产生菌的增殖来增强抗肿瘤免疫[14]。然而，目前尚缺乏前瞻性饮食干预联合ICI治疗NSCLC的临床研究数据。
肠道菌群与NSCLC免疫治疗之间的关系已从初步观察逐步迈向机制阐明与临床转化探索，形成了相对完整的证据链条。现有证据支持以下核心认识：
第一，肠道菌群多样性与组成是ICI疗效的独立影响因素。 荟萃分析显示，高α多样性与OS改善显著相关（HR 0.52），特定菌种如Akkermansia muciniphila、Faecalibacterium prausnitzii及Ruminococcaceae家族成员在应答者中持续富集，提示其可能作为预测性生物标志物的潜力。
第二，菌群调控抗肿瘤免疫的机制是多层次的。 从树突状细胞活化、CD8⁺T细胞启动到代谢产物（SCFAs、胆汁酸）的免疫调节，再到“双轴模型”提出的致病共生菌清除与功能生态恢复，机制框架日趋清晰。
第三，抗生素暴露是ICI疗效的负性调节因素。 多项回顾性研究和荟萃分析一致表明，ICI治疗前后的抗生素使用与更差的生存结局相关，抗生素管理应纳入免疫肿瘤学临床实践。
第四，菌群干预策略正在从概念验证走向临床探索。 FMT联合ICI再挑战在PD-1耐药NSCLC中显示出初步疗效信号（ORR 29.6%），特定菌群（如RCom）在动物模型中展现出增强抗PD-1活性的潜力，但均处于早期阶段。
需要清醒认识的是，当前证据仍存在显著局限：多数临床研究为回顾性或小样本单臂设计，菌群测序方法和生物信息学分析流程缺乏标准化，不同研究间应答相关菌种的重叠度有限，菌群干预的最佳时机、供体选择、给药方案等关键参数尚未确定。此外，菌群调控是否会影响免疫相关不良事件（irAEs）的发生率和严重程度，目前证据尚不充分。
对于临床医生而言，现阶段更合理的理解是：肠道菌群是NSCLC免疫治疗中一个值得关注但尚未进入常规临床决策的维度。在缺乏前瞻性干预证据的情况下，审慎使用抗生素、关注患者的饮食和肠道健康，可能是当前最具可行性的临床实践建议。未来，随着多组学技术的整合、标准化分析流程的建立以及随机对照试验的推进，肠道菌群有望从“有趣的关联”转变为“可操作的靶点”，为NSCLC免疫治疗提供真正意义上的精准调控手段。
参考文献
[1] Ren S, Feng L, Liu H, Mao Y, Yu Z. Gut microbiome affects the response to immunotherapy in non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2024;15(14):1149-1163. doi: 10.1111/1759-7714.15303.
[2] Essa MEA, Noori H, Butler J, Ahmed AA. Gut microbial signatures and immunotherapy outcomes in NSCLC and melanoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2026;26(1). doi: 10.1186/s12885-026-15763-3.
[3] Moiseenko F, Kechin A, Koryukov M, et al. Interconnection of Gut Microbiome and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Inoperable Non-Small-Cell Lung Cancer. Int J Mol Sci. 2025;26(16). doi: 10.3390/ijms26167758.
[4] Zhou H, Sun R, Nie X, et al. A clinic-responder-derived defined microbial consortium enhances anti-PD-1 immunotherapy efficacy in mice. Nat Microbiol. 2026;11(4):993-1007. doi: 10.1038/s41564-026-02279-6.
[5] Lee SH, Kim S, Lee J, et al. Comprehensive metabolomic analysis identifies key biomarkers and modulators of immunotherapy response in NSCLC patients. Drug Resist Updat. 2024;77:101159. doi: 10.1016/j.drup.2024.101159.
[6] Davar D, Zarour HM, Trinchieri G. Toward a Dual-Axis Model of Microbiome Modulation in Cancer Immunotherapy: Pathobiont Elimination and Functional Ecosystem Restoration. Cell Mol Bioeng. 2026. doi: 10.1007/s12195-026-00916-y.
[7] Nyein AF, Bari S, Hogue S, et al. Effect of prior antibiotic or chemotherapy treatment on immunotherapy response in non-small cell lung cancer. BMC Cancer. 2022;22(1):101. doi: 10.1186/s12885-022-09210-2.
[8] Lu PH, Tsai TC, Chang JW, Deng ST, Cheng CY. Association of prior fluoroquinolone treatment with survival outcomes of immune checkpoint inhibitors in Asia. J Clin Pharm Ther. 2021;46(2):408-414. doi: 10.1111/jcpt.13298.
马东波发布于 1天前
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