卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的瘤种，约70%的患者确诊时已处于晚期。尽管初始肿瘤细胞减灭术联合含铂化疗能让多数患者获得临床缓解，但超过70%的晚期患者仍会在3年内复发。随着复发次数增加，无铂间期逐渐缩短，最终走向铂耐药。如何通过有效的维持治疗延长无铂间期、推迟复发，始终是卵巢癌全程管理的核心命题。
PARP抑制剂的出现深刻改变了这一格局。以奥拉帕利、尼拉帕利为代表的药物已在多项国际III期研究中证实了其在初治和铂敏感复发卵巢癌维持治疗中的价值。然而，这些研究入组的中国患者数量有限，中国人群的疗效与安全性数据长期依赖亚组分析或桥接研究。氟唑帕利作为中国自主研发的新型PARP抑制剂，近年来陆续公布了多项关键研究数据，为中国卵巢癌维持治疗提供了本土化证据。
本文将围绕FZOCUS-1和FZOCUS-2两项核心研究，从研究设计、疗效数据、安全性特征及临床定位等维度，解读中国证据如何回答“中国患者怎么用、用得怎么样”这一关键问题。
一、FZOCUS-1：全人群获益，BRCA突变亚组优势尤为突出
FZOCUS-1研究（NCT04229615）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估氟唑帕利单药维持治疗在初治晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。研究入组了FIGO III-IV期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，要求完成初始肿瘤细胞减灭术并接受至少6个周期含铂化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）[1]。
该研究共纳入674例患者，按2:1随机分配至氟唑帕利组（150mg，每日两次）或安慰剂组。主要终点为独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）、至首次后续治疗时间（TFST）及安全性。
研究结果令人瞩目。在全人群中，氟唑帕利组的中位PFS尚未达到，而安慰剂组为11.1个月，疾病进展或死亡风险降低51%（HR 0.49，95%CI 0.37-0.67，P<0.0001）。在BRCA1/2突变亚组中，氟唑帕利组的中位PFS同样未达到，安慰剂组为14.2个月，HR低至0.29（95%CI 0.17-0.50），风险降低71%。即使在BRCA野生型亚组中，氟唑帕利组中位PFS也达到了25.3个月，显著优于安慰剂组的8.4个月（HR 0.53，95%CI 0.35-0.81），显示出明确获益[1]。
上述全人群获益特征，与SOLO-1（奥拉帕利，仅BRCA突变人群）和PRIMA（尼拉帕利，全人群）的研究格局形成了有意义的参照。FZOCUS-1以中国患者为主体，首次在III期研究中证实了中国原研PARP抑制剂在初治卵巢癌维持治疗中的全人群价值。
二、FZOCUS-2：铂敏感复发维持治疗的中国答卷
如果说FZOCUS-1回答了初治维持治疗的问题，那么FZOCUS-2研究（NCT03863860）则聚焦于铂敏感复发卵巢癌（PSROC）的维持治疗。该研究同样采用随机、双盲、安慰剂对照的III期设计，入组了既往接受过≥2线含铂化疗且末次含铂化疗后达到CR或PR的PSROC患者[2]。
研究共纳入252例患者，按2:1随机分配至氟唑帕利组（150mg，每日两次）或安慰剂组。主要终点为BIRC评估的PFS。
结果显示，氟唑帕利组中位PFS为12.9个月，安慰剂组仅为5.5个月，疾病进展或死亡风险降低75%（HR 0.25，95%CI 0.17-0.36，P<0.0001）。这一HR值在同类PARP抑制剂铂敏感复发维持治疗研究中处于非常低的水平。进一步来看，在BRCA突变亚组中，氟唑帕利组中位PFS未达到，安慰剂组为5.5个月（HR 0.14，95%CI 0.07-0.28）；在BRCA野生型亚组中，氟唑帕利组中位PFS为11.0个月，安慰剂组为5.6个月（HR 0.38，95%CI 0.23-0.63）[2]。
值得注意的是，FZOCUS-2入组患者中约40%既往接受过≥3线化疗，反映了中国PSROC患者更为复杂的治疗背景。在这一人群中，氟唑帕利仍展现出稳健的PFS获益，为临床实践中更广泛的患者群体提供了参考依据。
PARP抑制剂的安全性管理是临床实践中的重要环节。不同PARP抑制剂的不良反应谱存在差异，且中国人群的耐受性特征可能与西方人群不完全一致。氟唑帕利的两项III期研究为此提供了较大样本的中国人群安全性数据。
在FZOCUS-1研究中，氟唑帕利组任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为98.2%，≥3级TRAE发生率为57.4%。最常见的≥3级TRAE为贫血（25.1%）、中性粒细胞减少（12.9%）和血小板减少（11.6%）。因TRAE导致剂量中断、减量和停药的比例分别为52.7%、38.9%和1.3%[1]。
在FZOCUS-2研究中，氟唑帕利组≥3级TRAE发生率为63.5%，最常见的≥3级TRAE依次为贫血（29.8%）、血小板减少（13.5%）和中性粒细胞减少（10.6%）。因TRAE导致剂量中断、减量和停药的比例分别为48.1%、34.6%和1.9%[2]。
综合两项研究来看，血液学毒性是氟唑帕利最主要的不良反应类型，其中贫血最为突出。这与氟唑帕利的PARP捕获效力较高有关——更强的PARP捕获能力在增强抗肿瘤活性的同时，也可能增加对造血系统的抑制。不过，两项研究中因TRAE导致停药的比例均低于2%，提示在积极的剂量管理和支持治疗下，大多数患者能够耐受并持续接受治疗。
氟唑帕利于2020年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的治疗；2021年6月获批用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗；2024年5月获批用于初治晚期卵巢癌的一线维持治疗。至此，氟唑帕利在卵巢癌维持治疗领域实现了从一线到铂敏感复发的完整覆盖。
第一，全人群获益证据链完整。 FZOCUS-1和FZOCUS-2分别覆盖了初治和铂敏感复发两大维持治疗场景，且均在全人群中取得阳性结果。与部分PARP抑制剂在BRCA野生型人群中获益幅度有限不同，氟唑帕利在BRCA野生型亚组中同样显示出具有临床意义的PFS改善。
第二，中国人群数据充分。 两项III期研究均以中国患者为主体，样本量合计超过900例，为中国临床实践提供了直接可参考的疗效和安全性数据，避免了跨种族外推的不确定性。
第三，安全性特征明确，管理策略清晰。 氟唑帕利的不良反应以血液学毒性为主，尤其是贫血。临床实践中应重视基线血红蛋白水平的评估，治疗期间定期监测血常规，必要时给予剂量调整或支持治疗。较低的停药率提示，在规范管理下大多数患者能够持续获益。
第四，OS数据尚待成熟。 两项研究的OS数据目前尚未最终分析，氟唑帕利维持治疗能否转化为长期生存获益仍需等待更长时间的随访结果。这也是PARP抑制剂领域的共性问题——PFS获益能否最终转化为OS获益，在不同研究和不同人群中答案不尽相同。
通过FZOCUS-1和FZOCUS-2两项III期研究，氟唑帕利系统呈现了其在中国初治和铂敏感复发卵巢癌维持治疗中的价值。在全人群中，氟唑帕利均显示出具有统计学意义和临床意义的PFS改善，BRCA突变亚组的获益尤为突出。安全性方面，血液学毒性虽为主要不良反应类型，但通过规范监测与管理，停药率始终保持在较低水平。
这些中国证据的意义不仅在于验证了PARP抑制剂在中国卵巢癌患者中的疗效和安全性，更在于提供了基于本土人群的大样本前瞻性数据，使临床决策不再单纯依赖西方人群研究的间接外推。对于中国临床医生而言，氟唑帕利的数据更贴近日常诊疗中面对的患者特征——包括治疗背景、体能状态和遗传背景。
当前的主要局限在于OS数据尚未成熟，氟唑帕利维持治疗的长期生存获益有待进一步验证。此外，两项研究均采用安慰剂对照，缺乏与其他PARP抑制剂头对头比较的数据，不同药物之间的疗效和安全性差异仍需更多证据来阐明。未来，随着OS数据的公布和真实世界研究的积累，氟唑帕利在卵巢癌维持治疗中的定位将更加清晰。
从临床实践角度看，现有证据支持将氟唑帕利作为初治晚期卵巢癌和铂敏感复发卵巢癌维持治疗的合理选择，尤其在中国患者中，其疗效和安全性数据具有直接的参考价值。
参考文献
[1] Li N, Zhu J, Yin R, et al. Fluzoparib as maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (FZOCUS-1): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2024;25(10):1316-1327.
[2] Wu L, Zhu J, Yin R, et al. Fluzoparib as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (FZOCUS-2): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. J Clin Oncol. 2024;42(22):2645-2656.
郭勇峰发布于 1天前
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