前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，约15%-30%的患者携带同源重组修复（HRR）基因突变，其中BRCA1/2突变的临床意义最为关键[1]。这类患者往往预后不佳，对传统内分泌治疗和化疗的反应也相对有限，长期以来缺乏真正意义上的精准治疗手段。
自2020年PROfound研究开启PARP抑制剂在前列腺癌领域的精准治疗时代以来，奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利等药物相继获批用于HRR突变mCRPC患者。然而，上述国际多中心研究中纳入的中国患者数量有限。中国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利在这一领域的探索虽尚处早期，但已释放出值得关注的临床信号。从真实世界中卡瑞利珠单抗联合氟唑帕利的初步疗效，到氟唑帕利联合阿比特龙在侵袭性变异型前列腺癌（AVPC）中的持久应答，国产药物正逐步积累具有本土特色的循证证据。
本文将围绕PARP抑制剂在前列腺癌HRR突变中的精准治疗策略，系统梳理现有证据，重点探讨氟唑帕利的临床探索进展、PARP抑制剂联合雄激素受体信号抑制剂的协同价值，以及HRR检测在临床决策中的核心地位。
HRR是细胞修复DNA双链断裂的关键通路。当BRCA1、BRCA2、ATM等HRR相关基因发生致病性突变时，细胞会转而依赖PARP介导的单链修复通路进行代偿。PARP抑制剂正是通过“合成致死”机制，选择性杀伤存在HRR缺陷的肿瘤细胞，同时对正常细胞的影响较小[2]。
在前列腺癌中，HRR基因突变的检出率受检测方法和疾病阶段影响而有所不同。一项针对中国mCRPC患者的ctDNA测序研究显示，国内人群HRR基因缺陷的发生率与西方人群基本相当[3]。值得注意的是，HRR突变不仅是预测PARP抑制剂疗效的重要标志物，也与患者预后密切相关——HRR缺陷型mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）均显著劣于HRR正常型患者[4]。
目前，国际指南已明确推荐对mCRPC患者开展HRR基因检测，涵盖BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PALB2等至少14个基因[1]。检测样本可来源于肿瘤组织或外周血ctDNA，两者在PROfound研究的探索性分析中显示出良好的一致性[5]。从临床实践角度看，尽早完成HRR检测不仅有助于筛选PARP抑制剂的潜在获益人群，也为遗传咨询提供了依据——部分HRR突变属于胚系来源，对患者家系的肿瘤风险管理具有重要参考价值。
氟唑帕利是中国首个自主研发的PARP抑制剂，已在卵巢癌和乳腺癌中获批多项适应证。在前列腺癌领域，其临床证据虽不如奥拉帕利丰富，但已有初步数据提示了治疗潜力。
一项由天津医科大学第二医院开展的开放标签、单臂、前瞻性真实世界研究，评估了卡瑞利珠单抗联合氟唑帕利在多线治疗失败mCRPC患者中的疗效与安全性[6]。该研究共入组8例既往接受过多西他赛及至少两种新型内分泌药物治疗后进展的mCRPC患者。结果显示，联合治疗的中位rPFS为5.1个月，中位OS为8.1个月，中位PSA-PFS为3.1个月。安全性方面，87.5%的患者发生至少1次治疗相关不良事件（TRAE），但该研究摘要未报告≥3级TRAE的具体发生率[6]。
另一项来自中国医科大学附属第一医院的病例报告，描述了两例化疗难治性AVPC患者对PARP抑制剂的极端持久应答[7]。其中第二例为75岁男性，具有神经内分泌分化特征，携带TP53突变、RB1缺失和HDAC2突变。该患者在一线ADT联合化疗后，接受放疗及氟唑帕利联合醋酸阿比特龙治疗，取得了显著的临床获益[7]。这一病例提示，即使在缺乏经典BRCA突变的AVPC患者中，PARP抑制剂联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的策略仍可能带来超出预期的疗效。
需要指出的是，氟唑帕利在前列腺癌中的现有证据主要来自小样本真实世界研究和病例报告，尚缺乏大型随机对照试验（RCT）的支持。这些数据仅能作为临床决策的参考，不能直接等同于奥拉帕利等已获批PARP抑制剂的证据强度。
PARP抑制剂单药在HRR突变mCRPC中的疗效已获证实，而联合ARPI的策略正在进一步拓展治疗空间。一项纳入5项III期RCT、共2343例患者的系统评价与Meta分析显示，PARP抑制剂联合ARPI相比ARPI单药，在HRR突变转移性前列腺癌中显著改善rPFS（HR 0.56，95%CI 0.43-0.72）[4]。在BRCA突变亚组中，联合治疗的获益尤为突出（HR 0.36，95%CI 0.21-0.63），而在非BRCA的HRR突变亚组中，获益幅度较小且未达到统计学显著性（HR 0.75，95%CI 0.51-1.09）[4]。
这种“疗效梯度”现象——即BRCA突变获益最大，非BRCA HRR突变获益不确定——在多项研究中得到了一致验证[1][2]。其背后的机制可能涉及两个方面：其一，ARPI可通过下调RAD51等HRR基因的表达，诱导“BRCAness”状态，使原本HRR正常的肿瘤细胞对PARP抑制剂增敏[8]；其二，不同HRR基因突变的生物学后果存在本质差异，BRCA2双等位基因缺失导致最彻底的HRR功能丧失，而ATM、CDK12等基因的单等位基因突变可能仅部分削弱HRR能力[1]。
对于临床实践而言，这一发现具有直接的指导意义：在BRCA突变的mCRPC患者中，PARP抑制剂联合ARPI应被视为优先选择；而在非BRCA HRR突变患者中，联合策略的获益则需结合具体突变基因、既往治疗史和患者整体状况进行个体化权衡。
尽管PARP抑制剂在前列腺癌中的循证医学证据日益丰富，但将研究成果转化为日常临床实践仍面临多重挑战。
首先是HRR检测的可及性与标准化问题。一项国际专家共识指出，HRR检测的成功实施不仅依赖于测序技术的普及，更需要建立完整的分析前和分析后框架，包括样本选择（肿瘤组织vs液体活检）、基因panel的覆盖范围、变异解读标准的统一，以及检测结果的临床报告规范[9]。在国内，随着NGS检测成本的下降和医保覆盖范围的扩大，HRR检测的可及性正在逐步改善，但不同检测平台之间的一致性仍需持续关注。
其次是治疗时机的选择。PARP抑制剂在mCRPC中的应用已从后线单药治疗前移至一线联合治疗，甚至在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段也开始探索[2]。2025年ESMO和2026年ASCO GU会议报道的III期试验数据表明，在HRR突变的mHSPC中早期引入PARP抑制剂可显著改善rPFS，但OS数据尚不成熟[2]。这意味着临床医生需要在“尽早使用以获得最大获益”与“等待更成熟数据”之间寻找平衡。
第三是耐药问题。PARP抑制剂的原发性和获得性耐药已成为限制其长期疗效的主要障碍。BRCA回复突变是最明确的耐药机制之一——通过二次突变恢复BRCA蛋白的阅读框，使HRR功能重建，从而逃逸合成致死效应[10]。此外，复制叉稳定化、药物外排泵上调等机制也参与了耐药的形成。目前，针对PARP抑制剂耐药的联合策略正在积极探索中，包括联合免疫检查点抑制剂、联合抗血管生成药物等。
PARP抑制剂在前列腺癌HRR突变中的精准治疗价值已获多项III期RCT和Meta分析支持。现有证据一致提示，BRCA突变是PARP抑制剂疗效最强的预测标志物，联合ARPI可进一步扩大获益幅度，尤其在BRCA突变亚组中rPFS的HR低至0.36[4]。相比之下，非BRCA HRR突变的获益呈现明显异质性，亟需更精细的生物标志物策略来指导个体化决策。
氟唑帕利作为中国自主研发的PARP抑制剂，在前列腺癌领域的探索仍处于起步阶段。卡瑞利珠单抗联合氟唑帕利在多线治疗后mCRPC中的真实世界研究（中位rPFS 5.1个月，中位OS 8.1个月）[6]，以及氟唑帕利联合阿比特龙在AVPC中的病例报告[7]，为国产PARP抑制剂的应用提供了初步线索。但必须正视的是，这些证据级别有限——多为小样本、单臂设计或个案报告——尚不足以支持氟唑帕利在前列腺癌中的常规临床应用。
从临床实践角度出发，当前较为合理的路径是：对mCRPC患者常规开展HRR基因检测，将BRCA突变患者优先导向PARP抑制剂联合ARPI的治疗方案；对非BRCA HRR突变患者，则需综合突变基因类型、疾病负荷和患者偏好进行个体化决策。同时，应密切关注氟唑帕利等国产PARP抑制剂正在推进的临床试验，期待更大样本的前瞻性研究为中国患者提供更坚实的本土证据。
未来，随着功能性HRD检测方法的成熟、液体活检动态监测的普及以及新型联合策略的深入探索，PARP抑制剂在前列腺癌中的应用有望更加精准。从“一刀切”到“因突变施策”，再到“因基因施策”，前列腺癌的精准治疗正迈入一个更为精细化的新阶段。
参考文献
[1] Kowalewski HS, Wessels F, Banna GL, Gandur Quiroga MN, Zschäbitz S. Expanding indications for PARP inhibitors in prostate cancer. Urol Oncol. 2026;44(10):683-692. doi:10.1016/j.urolonc.2026.07.023.
[2] Abahssain H, Sabri O, Lemaire A, Souadka A. PARP Inhibitors in Metastatic Prostate Cancer: Bridging Biomarker Complexity and Clinical Decision-Making Through a Pragmatic Treatment Framework. Cancers (Basel). 2026;18(12). doi:10.3390/cancers18121949.
[3] Pan J, Zhao J, Ni X, et al. The prevalence and prognosis of next-generation therapeutic targets in metastatic castration-resistant prostate cancer. Mol Oncol. 2022;16(22):4011-4022. doi:10.1002/1878-0261.13320.
[4] Su Y, Wu R, Pan H, Yuan H. PARP Inhibitor Plus Androgen-receptor Signaling Inhibitor Versus the Same Inhibitor Alone in Homologous-Recombination-Repair-Altered Metastatic Prostate Cancer Across the Hormone-Sensitive and Castration-Resistant Continuum: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Genitourin Cancer. 2026;24(7):102629. doi:10.1016/j.clgc.2026.102629.
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[6] Shao Y, Liu Z, Zhang Y, et al. Clinical evaluation of combined programmed cell death protein 1 inhibitor and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor in metastatic castration-resistant prostate cancer patients: Insights from a real-world study. Curr Urol. 2025;19(6):431-434. doi:10.1097/CU9.0000000000000304.
[7] Jiang B, Bi Y, Chen Y, Bi J, Deng J, Zhang G. Case Report: Two cases of chemotherapy refractory aggressive variant prostate cancer with extreme durable response to PARP inhibitor. Front Oncol. 2025;15:1533627. doi:10.3389/fonc.2025.1533627.
[8] Elsesy ME, Moustafa A, Oh-Hohenhorst SJ, et al. Functional and omics-based rationale for the induction of BRCAness by androgen receptor pathway inhibitors to sensitize prostate cancer to PARP inhibition, regardless of HRR status. Br J Cancer. 2026;135(7):1140-1151. doi:10.1038/s41416-026-03518-7.
朱亚宏发布于 1天前
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