在全球范围内，胃癌的发病率位居恶性肿瘤第五位，致死率则高居第四。对于HER2阴性的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者而言，传统一线化疗的中位总生存期始终难以突破1年瓶颈。尽管CheckMate-649与KEYNOTE-859等全球多中心III期研究已确立了PD-1抑制剂联合化疗的一线治疗地位，但所用药物均为进口产品。我国作为胃癌高发国家，临床实践中迫切需要源自本土的高质量循证依据。
2026年3月，由北京大学肿瘤医院沈琳教授与彭智教授牵头开展的一项随机、开放标签、III期临床研究正式发表于《BMJ》[1]。该研究首次通过大规模III期试验证实，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案用于HER2阴性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌一线治疗时，可显著改善PD-L1阳性人群的总生存期。这一成果意味着中国自主研发的免疫检查点抑制剂在胃癌领域发出了强有力的“中国声音”。
本文将围绕上述III期研究全文及既往II期探索性数据，系统梳理卡瑞利珠单抗在胃癌一线治疗中的关键证据、临床价值与未来方向。
从II期探索到III期确证：卡瑞利珠单抗胃癌研究体系的构建
卡瑞利珠单抗在胃癌领域的研发路径清晰且严谨。早在2021年，一项多中心、开放标签的II期临床试验（NCT03472365）便率先评估了卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为一线方案，用于HER2阴性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效[2]。该研究共纳入48例患者，主要终点客观缓解率（ORR）达到58.3%（95% CI, 43.2-72.4），中位总生存期为14.9个月（95% CI, 13.0-18.6），中位无进展生存期为6.3个月（95% CI, 5.2-8.4）[2]。
这些早期数据为后续III期研究的方案设计提供了重要参考。值得注意的是，II期阶段采用的“免疫+化疗诱导后免疫+抗血管维持”策略，在后续确证性研究中得到了进一步优化与验证。此外，I期SPACE研究探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX化疗的四药方案，确认的ORR高达76.5%（95% CI 58.8-89.3），中位PFS为8.4个月[3]，进一步提示卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物及化疗可能带来更高的肿瘤缓解率。
整体来看，从II期到III期的层层递进，体现了中国研究者对胃癌免疫治疗策略的持续深耕，也为最终的确证性研究夯实了基础。
III期关键研究：PD-L1阳性人群OS显著获益，全人群亦获阳性结果
2026年发表于《BMJ》的这项随机、开放标签、III期研究（NCT03813784）是卡瑞利珠单抗在胃癌领域最具分量的循证医学证据[1]。研究在全国75家医院同步开展，2019年3月至2021年8月期间共入组885例既往未经治疗、HER2阴性、不可切除的局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者。
患者按2:2:1比例随机分配至三组：卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗组、单纯CAPOX化疗组，以及中期引入的卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗单药维持治疗组。分层因素涵盖ECOG体能状态评分、腹膜转移状态和PD-L1 CPS评分。主要终点设定为PD-L1阳性人群（CPS≥5）中，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组对比单纯化疗组的总生存期（OS）[1]。
结果显示，在PD-L1 CPS≥5人群中，卡瑞利珠单抗联合化疗序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗组的中位OS显著优于单纯化疗组（具体HR及中位OS数值详见原文），成功达到主要终点。同时，全人群中也观察到了OS获益趋势。上述结果与CheckMate-649研究中纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5人群中的获益方向一致[4]。不同的是，卡瑞利珠单抗方案在维持阶段引入了VEGFR-2抑制剂阿帕替尼，这种“免疫+化疗诱导后免疫+抗血管维持”的独特设计，有望通过抗血管生成与免疫调节的协同作用进一步改善长期预后。
维持治疗策略的差异化设计：免疫联合抗血管的协同潜力
该III期研究的一大亮点在于，维持治疗阶段并未沿用单纯的免疫单药，而是选择了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼。其背后的生物学逻辑在于：抗血管生成药物能够促进肿瘤血管正常化、增加免疫细胞浸润，并改善微环境中的免疫抑制状态，从而与免疫检查点抑制剂形成协同抗肿瘤效应[3]。
在SPACE研究的I期探索中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX化疗的四药方案已展现出令人瞩目的抗肿瘤活性，确认ORR达76.5%，中位PFS为8.4个月[3]。这些数据为III期研究中维持阶段联合阿帕替尼的设计提供了有力的前期支持。
从临床策略层面看，研究同时设置了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持组与卡瑞利珠单抗单药维持组。虽然主要终点聚焦于免疫联合抗血管维持方案对比单纯化疗，但这种三臂设计让研究者得以直接比较不同维持策略的差异，为未来筛选最佳维持方案积累了宝贵数据。
安全性方面，卡瑞利珠单抗联合化疗的不良事件谱与已知PD-1抑制剂联合化疗的特征基本吻合。在II期研究中，最常见的治疗相关不良事件包括反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）、白细胞减少和中性粒细胞减少等。其中，RCCEP作为卡瑞利珠单抗较为特征性的免疫相关不良事件，多数表现为1-2级，临床处理相对可控[2]。
III期研究的安全性数据进一步印证了该联合方案在中国人群中的可管理性[1]。考虑到中国胃癌患者在流行病学特征、肿瘤生物学行为及药物代谢特点上与西方人群存在差异，这份源自本土的安全性数据对指导国内临床实践具有不可替代的参考价值。
与此同时，CheckMate-649研究的中国亚组分析显示，中国患者接受纳武利尤单抗联合化疗的中位OS为14.3个月（HR 0.61, 95% CI 0.44-0.85）[5]，提示中国胃癌患者可能从免疫治疗中获得更显著的生存获益。卡瑞利珠单抗III期研究的全中国人群数据，恰好为这一临床观察提供了新的佐证。
随着该III期研究成果的发表，国产PD-1抑制剂在胃癌一线治疗领域终于拥有了高级别循证支撑。对中国临床医生而言，这意味着在面对HER2阴性晚期胃癌患者时，除了进口药物外，又多了切实可行的治疗选择。
从卫生经济学角度来看，一项基于该III期研究（NCT03813784）的成本效益分析显示，卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案在中国具备良好的经济性，增量成本效果比（ICER）为9,458.80美元/QALY，低于国内常用的支付意愿阈值[6]。这为该方案在真实临床场景中的推广提供了经济学依据。
展望未来，仍有多个方向值得深入探索：寻找PD-L1 CPS之外的新型疗效预测标志物，以更精准地筛选优势人群；优化维持阶段的最佳联合模式；评估卡瑞利珠单抗在围手术期治疗中的潜在价值；以及通过真实世界研究持续验证该方案的长期疗效与安全性。
卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗的III期研究，是首个证实国产PD-1抑制剂在HER2阴性晚期胃癌一线治疗中具有OS获益的大规模随机对照试验。该研究不仅在PD-L1 CPS≥5人群中达到了主要终点，全人群同样获得了阳性结果，为卡瑞利珠单抗的临床应用奠定了坚实的循证基础。
这项研究的价值主要体现在三个维度：首先，为中国胃癌患者提供了基于本土数据的免疫治疗新选项，丰富了临床用药依据；其次，独特的“免疫+化疗诱导后免疫+抗血管维持”策略为一线治疗带来了差异化的思路；最后，全中国人群的研究设计使得结论对国内临床实践具备直接的指导意义。
不过也应客观看待研究的局限性。作为一项开放标签试验，其本身存在一定的偏倚风险。此外，维持阶段联合阿帕替尼相较于单纯免疫维持的额外获益幅度，仍需进一步量化分析。对于PD-L1 CPS＜5的人群，免疫治疗的获益程度相对有限，临床决策时需综合权衡个体情况。
总体而言，现有证据提示卡瑞利珠单抗联合化疗已成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的合理选择之一。未来仍需更长随访周期的数据、更多生物标志物的探索性分析以及真实世界研究，以进一步明确最佳获益人群与优化策略。在制定一线治疗方案时，临床医生应全面考量患者的PD-L1表达状态、体能状况、治疗目标及药物可及性，力求实现真正的个体化治疗。
参考文献
[1] Peng Z, Zhang Y, Xu H, et al. Camrelizumab plus CAPOX with camrelizumab based maintenance versus CAPOX alone as initial treatment for gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: randomised phase 3 trial. BMJ. 2026;392:e086115.
[2] Peng Z, Wei J, Wang F, et al. Camrelizumab Combined with Chemotherapy Followed by Camrelizumab plus Apatinib as First-line Therapy for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2021;27(11):3069-3078.
[3] Chen X, Xu H, Chen X, et al. First-line camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and chemotherapy for advanced gastric cancer (SPACE): a phase 1 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):73.
[4] Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
[5] Liu T, Bai Y, Lin X, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. Int J Cancer. 2023;152(4):749-760.
[6] Fang L, Zhang L, Huang L, et al. Camrelizumab plus CAPOX versus CAPOX for HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: a cost-effectiveness analysis. Front Pharmacol. 2026;17:1854496.
王梁发布于 1天前
收藏专家
