对于高危前列腺癌患者而言，即便接受了根治性前列腺切除术（RP），术后仍面临较高的生化复发、远处转移乃至肿瘤相关死亡风险。基于这一临床困境，在局部根治性治疗前先行系统性药物治疗的新辅助策略，长期以来被寄予厚望。然而，过去二十余年的研究却反复验证了一个令人困惑的现象：传统雄激素剥夺治疗（ADT）虽能有效缩小肿瘤体积并降低切缘阳性率，却始终未能在生化复发、转移或总生存（OS）等硬终点上带来实质性获益。
近年来，随着阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺以及国产原研药瑞维鲁胺等新型雄激素受体信号通路抑制剂（ARSIs）在晚期前列腺癌中展现出显著的生存优势，新辅助治疗领域重新获得了关注。但这些强效药物能否将病理学上的缓解转化为真正的生存延长？新辅助治疗的最终目标究竟是降期、保留器官功能，还是改善预后？究竟哪些患者才能从中真正获益？本文将结合现有系统评价、随机对照试验及正在开展的临床研究，梳理前列腺癌新辅助治疗的证据现状、核心争议与未来方向。
传统ADT（LHRH激动剂/拮抗剂±第一代抗雄激素药物）作为RP前的新辅助方案，已有超过二十年的探索历史。Devos等人在2021年发表于《Nature Reviews Urology》的综述中明确指出，尽管多项研究一致证实新辅助ADT可降低切缘阳性率并缩小肿瘤体积，但在肿瘤相关死亡等硬终点上始终未观察到获益[1]。
Katayama等人2022年发表的系统评价与网络荟萃分析进一步量化了这一结论。该研究纳入13项RCT共2778例患者，结果显示：短期（<6个月）新辅助ADT与生化复发（OR 1.19, 95% CI 0.93-1.51, p=0.17）、转移（OR 0.73, 95% CI 0.45-1.19, p=0.21）及总死亡率（OR 0.72, 95% CI 0.43-1.21, p=0.22）均无显著关联[2]。值得注意的是，该荟萃分析中尚无研究探讨长期（≥6个月）新辅助ADT的生存结局。从病理学层面来看，长期ADT相较于短期ADT确实进一步降低了切缘阳性风险（OR 0.56, 95% CI 0.39-0.80, p=0.001），并提高了器官局限性疾病比例（OR 1.48, 95% CI 1.10-1.99, p=0.009），但这些病理指标的改善并未伴随肿瘤学硬终点的提升[2]。
这种“病理缓解与生存获益脱节”的现象，构成了前列腺癌新辅助治疗领域最核心的困境：显微镜下可见肿瘤退缩，但患者的整体生存时间并未因此延长。
ARSI联合方案：更高的病理缓解率，但pCR率仍然有限
新一代ARSIs的引入为新辅助治疗带来了新的变量。Yanagisawa等人2023年发表的系统评价纳入了20项研究（含8项RCT），评估了ARSI联合ADT作为RP前新辅助治疗的疗效。结果提示，与单纯ADT或单用ARSI相比，ARSI+ADT联合方案确实提高了病理完全缓解（pCR）和微小残留病灶（MRD）的比例，但整体pCR率依然偏低（0-13%），且切除标本中ypT3比例高达48-90%[3]。
具体到各项临床研究：McKay等人2019年发表于《Journal of Clinical Oncology》的一项随机II期试验中，局部晚期前列腺癌患者接受恩扎卢胺+亮丙瑞林±阿比特龙（ELAP vs EL）24周新辅助治疗后，pCR或MRD（残余肿瘤≤5mm）率为30%[4]。Zhang等人2025年发表的达罗他胺+ADT新辅助治疗II期试验显示，pCR或MRD率为40%（12/30），12个月PFS为90.0%（95% CI 74.4-96.5%），切缘阳性率仅为13.3%[5]。近期Zhang T等人发表的FAST-PC研究（氟唑帕利联合阿比特龙新辅助治疗）中，pCR/MRD率达到46%（95% CI 29%-63%），但2年生化PFS率仅为53%[6]。
上述数据揭示了一个关键问题：即使采用当前最强的ARSI联合方案，真正意义上的pCR仍然罕见，多数患者术后仍存在明显的残留病灶。更为重要的是，pCR/MRD率的提升能否最终转化为长期生存获益，目前尚缺乏前瞻性III期试验的证据支持。
从当前的研究与实践来看，前列腺癌新辅助治疗实际上正沿着三个不同方向推进，各自的目标人群和终点设定存在本质差异。
第一层：高危局限性/局部晚期前列腺癌——以降期和降低切缘阳性率为目标。 这是目前研究最为充分的方向。现有证据提示，ARSI+ADT新辅助治疗可改善部分病理学指标，但如前所述，pCR率偏低且缺乏生存获益证据。因此，对于这一人群，新辅助治疗目前仍应视为研究性策略，不宜作为常规临床实践。
第二层：寡转移前列腺癌——以细胞减灭和局部控制为目标。 这一方向的探索相对前沿。Rajwa等人2024年发表于《European Urology Oncology》的多中心研究分析了116例经PSMA-PET定义的寡转移前列腺癌患者接受细胞减灭性RP的结局，中位转移灶数为2个[7]。Heidenreich等人的综述指出，细胞减灭性RP与超过7年的长OS和超过6年的临床PFS相关；同时，约1/3的非手术患者在3年内出现症状性局部进展，而手术组无一发生[8]。但需要强调的是，这些数据均来自回顾性研究，尚缺乏前瞻性随机III期试验的验证。
第三层：探索中的生物标志物指导策略。 正在进行的SEGNO II期伞式试验（NCT提前注册）计划基于基因组检测结果，将患者分层至不同的新辅助方案（包括PARP抑制剂、化疗或免疫治疗联合瑞维鲁胺+ADT），主要终点设定为pCR率[9]。REDOOM研究则专门探索瑞维鲁胺+ADT±多西他赛在寡转移激素敏感性前列腺癌新辅助治疗中的价值[10]。这些尝试代表了精准医学时代新辅助治疗的潜在发展方向。
从CHART看瑞维鲁胺：晚期有效性为新辅助探索提供基础
瑞维鲁胺在CHART III期试验中已证实，联合ADT相较于比卡鲁胺+ADT可显著改善高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的影像学无进展生存（rPFS）和OS[11]。这一在晚期场景中积累的生存获益证据，为其向新辅助治疗领域的拓展提供了药理学与临床层面的合理性基础。
然而，必须清醒地认识到，晚期治疗的有效性并不自动等同于新辅助场景下的获益。新辅助治疗所面对的肿瘤生物学状态截然不同——肿瘤负荷相对较低、尚未经历长期的治疗选择压力，且原发灶微环境与转移灶之间存在差异。瑞维鲁胺在SEGNO和REDOOM等新辅助研究中的实际表现，仍有待前瞻性数据的揭晓。
当前前列腺癌新辅助治疗领域的核心矛盾，在于病理学缓解与生存获益之间的持续脱节。传统ADT新辅助治疗已充分证明可改善切缘状态并实现肿瘤降期，但二十余年的证据一致显示，这些病理层面的变化未能转化为生化复发、转移或OS的实质性获益。新一代ARSI联合方案虽将pCR/MRD率提升至30-46%，但真正意义上的pCR依然少见，且尚无III期试验证实其生存优势。
从临床实践角度看，在局限性高危前列腺癌中，新辅助ARSI+ADT仍应被视为研究性策略，暂不宜作为常规推荐；在寡转移前列腺癌中，细胞减灭性手术联合新辅助或辅助系统治疗在回顾性数据中显示出一定前景，但缺乏随机对照证据支撑；而基于生物标志物的精准新辅助策略代表了未来的探索方向，目前仍处于早期阶段。
现有证据提示，新辅助治疗最可能获益的人群或许是那些具备特定分子特征（如HRR突变）且肿瘤负荷相对局限的患者，但这一假设仍需前瞻性验证。未来研究的关键在于：建立pCR/MRD与长期生存之间的可靠关联、通过生物标志物富集真正获益人群，以及设计以OS或至少rPFS为主要终点的大型III期试验。面对前列腺癌新辅助治疗，我们应当保持审慎乐观——既不因传统ADT的失败而全盘否定这一策略，也不因ARSI在晚期场景中的成功而过度外推。答案仍在路上，而精准医学可能是最终解开这一困局的关键钥匙。
参考文献
[1] Devos G, Devlies W, De Meerleer G, et al. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy in high-risk prostate cancer. Nat Rev Urol. 2021;18(12):739-762.
[2] Katayama S, Mori K, Pradere B, et al. Comparison of short-term and long-term neoadjuvant hormone therapy prior to radical prostatectomy: a systematic review and meta-analysis. Scand J Urol. 2022;56(2):85-93.
[3] Yanagisawa T, Rajwa P, Quhal F, et al. Neoadjuvant Androgen Receptor Signaling Inhibitors before Radical Prostatectomy for Non-Metastatic Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review. J Pers Med. 2023;13(4):641.
[4] McKay RR, Ye H, Xie W, et al. Evaluation of Intense Androgen Deprivation Before Prostatectomy: A Randomized Phase II Trial of Enzalutamide and Leuprolide With or Without Abiraterone. J Clin Oncol. 2019;37(11):923-931.
[5] Zhang X, Zhou F, Lu T, et al. Neoadjuvant darolutamide plus androgen deprivation therapy for high-risk and locally advanced prostate cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase II trial. World J Urol. 2025;43(1):58.
[6] Zhang T, Wang B, Wei Y, et al. Neoadjuvant fuzuloparib combined with abiraterone for localized high-risk prostate cancer (FAST-PC): A single-arm phase 2 study. Cell Rep Med. 2025;6(3):102018.
[7] Rajwa P, Robesti D, Chaloupka M, et al. Outcomes of Cytoreductive Radical Prostatectomy for Oligometastatic Prostate Cancer on Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography: Results of a Multicenter European Study. Eur Urol Oncol. 2024;7(4):721-734.
[8] Heidenreich A, Pfister D. Radical cytoreductive prostatectomy in men with prostate cancer and oligometastatic disease. Curr Opin Urol. 2020;30(1):90-97.
张晓宇发布于 1天前
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