在肿瘤治疗过程中，血小板减少是最常见且颇具挑战的血液学毒性之一。无论是化疗、放疗还是两者联合，都可能引起不同程度的血小板下降——轻则打乱治疗节奏，重则诱发危及生命的出血事件。就实体瘤而言，化疗所致血小板减少（CIT）的发生率因方案而异，但几乎所有含铂类或吉西他滨等骨髓抑制性药物的方案，都存在明确的血小板降低风险。长期以来，临床可选的升血小板手段相对有限：重组人血小板生成素（rhTPO）需要皮下注射，重组人白介素-11（rhIL-11）的不良反应负担偏重，而血小板输注又面临血源紧张及输注相关风险等问题。
作为新一代口服非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），海曲泊帕为肿瘤治疗相关血小板减少提供了更为便捷的给药途径。不过，随着TPO-RA类药物在肿瘤人群中的应用逐渐增多，两个核心问题日益受到关注：第一，血小板降至何种水平时启动干预最为合理？第二，这类药物本身是否会增加血栓风险，尤其是在本就处于高凝状态的肿瘤患者中？本文将结合现有证据，系统梳理海曲泊帕在肿瘤治疗相关血小板减少中的疗效数据、启用时机考量以及对血栓风险的现有认知。
肿瘤治疗相关的血小板减少远非单纯的“数字变化”。当血小板计数跌破50×10⁹/L时，化疗延迟、剂量下调甚至方案中断的风险会明显上升，进而影响抗肿瘤治疗的剂量强度与远期预后。一项针对实体瘤CIT的真实世界研究显示，在接受海曲泊帕治疗的73例患者中，化疗强度降低的比例达21.9%[1]。这意味着即便已进行积极干预，血小板减少对治疗连续性的干扰依然不容小觑。
进一步来看，同步或序贯放化疗（CRT）所致血小板减少（CRT-IT）的处理往往更为棘手。Cheng等开展的前瞻性双队列研究按基线血小板水平对患者进行了分层：队列1（PLT 30-50×10⁹/L）接受海曲泊帕联合rhIL-11治疗，队列2（PLT 50-75×10⁹/L）则单用海曲泊帕[2]。这种设计本身反映出临床实践中的一个重要认知——不同严重程度的血小板减少可能需要差异化的干预策略，而非一味等待数值跌至极低再行处理。
海曲泊帕用于CIT的疗效已获得多项研究支持。Liu等的真实世界数据显示，海曲泊帕治疗实体瘤CIT的14天完全缓解率（定义为PLT≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L）为79.5%，21天完全缓解率达91.8%，中位血小板应答时间为9.0天（95%CI: 8.3-9.7天）[1]。值得注意的是，该研究还发现基线血小板计数≥50×10⁹/L是获得应答的有利因素，提示在血小板尚未大幅跌落前启动治疗，可能收获更好的疗效。
在CRT-IT领域，Cheng等的研究同样支持基于血小板水平进行分层干预的策略[2]。该研究将PLT恢复至≥75×10⁹/L设定为主要终点，这一阈值明显高于传统以“预防出血”为导向的干预门槛（通常为PLT<20-30×10⁹/L），体现了从单纯防出血向保障治疗连续性转变的理念。对临床医生而言，这意味着不必等到出血风险显著攀升时才考虑用药，而应在血小板呈现下降趋势、可能波及下一周期治疗时就及时评估。
此外，一项纳入8项RCT共568例患者的网络荟萃分析也提供了循证参考：与安慰剂相比，海曲泊帕在实体瘤CIT中显示出疗效优势[3]。尽管该分析的证据质量被评为低或极低，但整体趋势仍指向TPO-RA类药物在CIT管理中的积极作用。
TPO-RA类药物与血栓风险的关系始终是临床关注的核心安全问题。从机制上看，TPO-RA通过激活c-Mpl受体促进巨核细胞成熟和血小板生成，理论上可能导致血小板计数超出正常范围，从而推高血栓风险。然而，现有证据呈现出更为细致的图景。
Dong等的系统综述与荟萃分析纳入了17项RCT（2105例）和29项单臂试验（3227例）。结果显示，ITP患者接受TPO-RA治疗后总体血栓事件的汇总发生率为2.2%（95%CI: 1.0%-3.7%）；而在RCT中，TPO-RA组与对照组相比，总体血栓事件风险比（RR）为1.73（95%CI: 0.88-3.39, P=0.113），未达到统计学显著性[4]。其中，动脉血栓事件RR为1.98（95%CI: 0.80-4.92, P=0.141），静脉血栓事件RR为1.06（95%CI: 0.46-2.41, P=0.895），同样未见显著差异。
另一项针对ITP的RCT荟萃分析（1698例）也报告了类似结果：TPO-RA组发生血栓事件26例，对照组4例，但差异无统计学意义（OR=1.76, 95%CI: 0.78-4.00, P=0.18）；即使治疗时长超过12周，风险也未见显著升高（OR=2.46, 95%CI: 0.81-7.43, P=0.11）[5]。
需要强调的是，上述荟萃分析主要基于ITP人群。相比之下，肿瘤患者本身就叠加了肿瘤相关高凝状态、化疗所致内皮损伤以及长期留置中心静脉导管等多重血栓危险因素。目前尚缺乏专门针对肿瘤患者使用海曲泊帕后血栓风险的大规模前瞻性数据。例如，在Cheng等的CRT-IT研究中虽报告了不良事件，但摘要并未提供血栓事件的详细发生率[2]；Liu等的CIT真实世界研究同样未单独列出相关数据[1]。
因此，对于肿瘤患者这一特殊群体，现有证据尚不足以对海曲泊帕的血栓风险作出确切定量判断。在临床实践中，启动治疗前充分评估患者的基线血栓风险（包括肿瘤类型、既往血栓史、是否联用促红细胞生成素、是否长期卧床等），并在用药期间密切监测血小板计数以防过度升高，仍是审慎且必要的做法。
综合现有证据，海曲泊帕在肿瘤治疗相关血小板减少中的应用可归纳为以下几个关键考量：
启用时机方面，现有研究支持在血小板计数降至50-75×10⁹/L时即考虑启动海曲泊帕单药治疗；若血小板减少更为严重（30-50×10⁹/L），联合rhIL-11等药物可能更为适宜[2]。这一策略的核心目标不仅是预防出血，更在于保障抗肿瘤治疗能够按时、足量推进。Liu等研究中基线PLT≥50×10⁹/L与更优应答相关的发现[1]，也从侧面印证了“不宜过晚干预”的观点。
血栓风险管理方面，基于ITP人群的荟萃分析提示，TPO-RA类药物整体血栓风险虽有数值上的上升趋势，但尚未达到统计学显著性[4][5]。不过，肿瘤患者的血栓风险谱与ITP人群存在本质差异，相关结论不能简单外推。在缺乏肿瘤特异性血栓风险数据的情况下，临床决策应遵循个体化原则：对已知血栓高风险的患者需审慎评估获益与风险比；治疗期间定期监测血小板计数，避免其过度升高（如超过正常上限）；一旦发现血小板快速攀升或超出目标范围，应及时调整剂量或暂停用药。
作为一种口服TPO-RA，海曲泊帕为肿瘤治疗相关血小板减少提供了便捷且有效的管理手段。现有证据显示，在实体瘤CIT患者中，海曲泊帕可实现较高的血小板应答率，14天完全缓解率约79.5%，中位应答时间约9天[1]；在CRT-IT人群中，基于血小板水平的分层治疗策略（PLT 50-75×10⁹/L单药，PLT 30-50×10⁹/L联合rhIL-11）展现出良好的应用前景[2]。
在安全性层面，基于ITP人群的荟萃分析表明TPO-RA类药物并未显著增加血栓事件风险[4][5]，但针对肿瘤患者的特异性数据依然匮乏。这一证据缺口意味着，在肿瘤人群中使用海曲泊帕时，血栓风险的评估与监测应纳入常规流程，但也不宜因过度担忧而延误必要的血小板干预。
需要指出的是，目前海曲泊帕在肿瘤治疗相关血小板减少领域的证据仍以真实世界研究和单臂或小样本前瞻性研究为主，网络荟萃分析中的证据质量亦被评为低或极低[3]。未来仍需更大样本、更长随访周期的随机对照研究，进一步明确最佳启用时机、最优剂量策略以及在肿瘤患者中的长期安全性（尤其是血栓事件风险）。对临床医生而言，当前较为合理的实践路径是：当血小板减少可能影响抗肿瘤治疗连续性时及早评估干预需求，同时结合患者的个体血栓风险特征进行动态监测与决策。
参考文献
[1] Liu Y, Liu B, Fang SS, Zhao RS, Li L, Qi HX, Li Q. Hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2026;10(1):103326.
[2] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, Ai J, Wang Y, Liu Q, Cao F, Jiao W, Zhang X, Wang J. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55.
[3] Lai Y, Pan Q, Wang S, Luo Q, Huang Z, Wei M, Jiang Z, Yi W. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857.
[4] Dong Y, Xia Z, Zhou J, Hu Y, Yue M, Wang Y, Hu M. Risk of thrombotic events in immune thrombocytopenia patients treated with thrombopoietic agents: a systematic review and meta-analysis. Thromb J. 2023;21(1):69.
[5] Shen N, Qiao J, Jiang Y, Yan J, Wu R, Yin H, Zhu S, Li J. Thrombopoietin receptor agonists use and risk of thrombotic events in patients with immune thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. Biomed Rep. 2024;20(3):44.
董春辉发布于 1天前
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