在全球范围内，胃癌仍是导致癌症相关死亡的重要原因。过去很长一段时间里，抗HER2靶向治疗的获益者仅限于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性）患者，而这一群体在晚期胃癌中仅占15%-20%[1]。不过，新一代抗体药物偶联物（ADC）的出现正在改变这一局面。得益于旁观者杀伤效应，ADC让HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/FISH阴性）肿瘤同样成为潜在的治疗靶点，有望将抗HER2治疗的覆盖人群扩大2-3倍[2]。
从DESTINY-Gastric01研究的探索性分析，到维迪西妥单抗在HER2低表达人群中的真实世界数据，再到基于计算病理学的HER2定量连续评分（QCS）等新型生物标志物的尝试，HER2低表达胃癌正逐渐走出“被忽视”的角落，成为ADC治疗的新前沿。但不可忽视的是，胃癌中HER2的表达具有显著的空间和时间异质性。如何精准定义并筛选出真正可能获益的患者，依然是临床面临的核心难题。
本文将系统梳理HER2低表达胃癌的定义演变、ADC的作用机制基础、关键临床研究证据以及人群筛选策略的未来方向，希望为临床医生理解这一新兴领域提供循证参考。
在传统ASCO/CAP指南框架下，胃癌HER2状态的判读长期采用二分法：HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性）与HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/FISH阴性）。在这一体系下，HER2低表达被归入“阴性”范畴，不推荐接受抗HER2治疗。然而，随着ADC药物的临床成功，这一分类体系正在被重新审视。
一项纳入300例晚期胃腺癌患者的回顾性研究，基于IHC和FISH将患者分为HER2阴性（IHC 0）、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/FISH阴性）和HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性）三组，发现不同HER2亚组在病理亚型、肝转移模式和总生存期（OS）方面存在显著差异[3]。上述结果提示，HER2低表达可能具有独特的生物学行为，而非简单的“阴性”。
进一步来看，Peng等在一项纳入427例胃癌患者的研究中，创新性地提出了四层HER2分类标准：HER2缺失（IHC 0，43.13%）、HER2低表达（IHC 1+，22.88%）、HER2中等表达（IHC 2+/FISH阴性，11.11%）和HER2高表达（IHC 2+/FISH阳性或IHC 3+，22.88%）[2]。该研究首次在空间单细胞多组学水平上揭示了不同HER2亚组之间肿瘤微环境的异质性，为HER2低表达作为独立治疗实体的概念提供了分子层面的证据。
值得注意的是，目前各研究对HER2低表达的定义尚未完全统一。部分研究将IHC 1+和IHC 2+/FISH阴性合并称为“HER2低表达”，而Peng等的四层分类则进一步区分了IHC 1+（低表达）和IHC 2+/FISH阴性（中等表达）。这种精细化分类可能对ADC疗效预测产生重要影响，但现阶段仍缺乏统一的临床标准。
旁观者效应：ADC突破HER2低表达治疗壁垒的机制基础
传统抗HER2治疗（如曲妥珠单抗）依赖高水平的HER2表达来发挥抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和信号通路阻断作用，对HER2低表达肿瘤疗效有限。ADC之所以能够在HER2低表达肿瘤中展现活性，关键在于其独特的旁观者杀伤效应（bystander killing effect）。
德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）组成，药物-抗体比（DAR）高达约8[4]。其可裂解的连接子设计使得载荷在肿瘤细胞内释放后，能够穿透细胞膜进入邻近的HER2阴性肿瘤细胞，从而实现对HER2异质性表达肿瘤的杀伤[5]。Aoki等在综述中明确指出，德曲妥珠单抗对HER2阳性细胞附近的HER2阴性肿瘤细胞也表现出抗肿瘤活性，这一特性使其在HER2低表达乳腺癌和胃癌中均显示出临床疗效[5]。
与此相对应，维迪西妥单抗由HER2靶向抗体通过可裂解连接子与微管抑制剂MMAE偶联。尽管其旁观者效应的机制与德曲妥珠单抗有所不同，但同样在HER2不同表达水平的肿瘤中展现了抗肿瘤活性[6]。
从机制角度看，ADC的旁观者效应意味着HER2低表达不再是一个绝对的“阴性”判定，而是一个需要重新评估的治疗机会窗口。不过，这也对HER2检测的敏感性和判读标准化提出了更高要求——即使是微弱的HER2表达，也可能成为ADC发挥疗效的“锚点”。
DESTINY-Gastric01是奠定德曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌中标准治疗地位的里程碑研究。这项开放标签、随机、II期试验纳入187例既往接受过至少两线治疗（包括曲妥珠单抗）的HER2阳性晚期胃癌患者，德曲妥珠单抗组（6.4 mg/kg，每3周一次）的客观缓解率（ORR）显著优于医师选择化疗组（51% vs 14%，P<0.001），中位OS分别为12.5个月和8.4个月（HR 0.59，95%CI 0.39-0.88，P=0.01）[7]。
在此基础上，该研究的探索性生物标志物分析纳入了HER2低表达（IHC 2+/FISH阴性）胃癌患者。Shitara等在2024年发表于《Nature Medicine》的探索性分析中报告，在12例HER2低表达患者中观察到了德曲妥珠单抗的初步抗肿瘤活性[8]。这一发现直接推动了后续针对HER2低表达胃癌的前瞻性研究设计，包括正在进行的EPOC2203研究——一项评估德曲妥珠单抗联合纳武利尤单抗和CAPOX一线治疗HER2低表达胃食管腺癌的Ib/II期试验[9]。
在维迪西妥单抗方面，一项多中心真实世界研究纳入了45例HER2阳性或HER2低表达的晚期胃癌患者，均接受三线及以上治疗。结果显示，维迪西妥单抗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）组的ORR显著优于维迪西妥单抗单药组（36.0% vs 10.0%，P=0.044），疾病控制率（DCR）分别为80.0%和50.0%（P=0.034），中位无进展生存期（PFS）分别为6.2个月和3.9个月[10]。该研究同时纳入了HER2低表达患者，为维迪西妥单抗在这一人群中的应用提供了初步的真实世界证据。
此外，一项病例报告描述了一例HER2低表达（IHC 2+/FISH阴性）晚期胃癌患者，在一线XELOX联合卡瑞利珠单抗进展并出现脑转移后，接受立体定向放疗序贯维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗治疗，获得完全缓解（CR），且停药超过3年仍保持无病状态[11]。尽管仅为个案，但这一结果提示，ADC联合免疫治疗在HER2低表达胃癌中可能具有协同潜力。
HER2表达在胃癌中具有显著的空间和时间异质性，这是精准筛选ADC获益人群面临的核心挑战。DESTINY-Gastric01的探索性分析显示，在HER2阳性主要队列中，HER2免疫组化与血浆ERBB2基因扩增的一致性仅为64%[8]。此外，ctDNA中检测到MET、EGFR和FGFR2等其他驱动基因扩增的患者，其ORR在数值上较低[8]。这些数据提示，仅依赖传统的IHC/FISH检测可能不足以精准识别ADC获益人群。
计算病理学工具的发展为HER2定量评估提供了新的可能。Kapil等利用HER2定量连续评分（QCS）对DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02队列进行分析，发现QCS衍生的连续空间邻近评分（cSPS）和肿瘤上皮中HER2阳性细胞密度（DPC）能够显著预测德曲妥珠单抗的临床结局（Cox回归P<0.0001），并在外部验证队列中得到确认（log-rank P<0.0001）[12]。上述发现提示，基于计算病理学的HER2定量评估可能比传统IHC判读更能反映ADC的作用机制，有望成为未来人群筛选的重要工具。
然而，需要清醒认识到，目前HER2低表达胃癌的ADC治疗证据仍主要来自探索性分析和真实世界研究，尚缺乏大型随机对照试验的前瞻性验证。EPOC2203等正在进行的临床试验有望为这一领域提供更高级别的证据[9]。
HER2低表达胃癌正逐渐摆脱传统分类体系的局限，成为ADC治疗探索的新前沿。新一代ADC凭借独特的旁观者杀伤效应，使HER2低表达肿瘤成为潜在的治疗靶点，有望将抗HER2治疗的获益人群扩大2-3倍。
从现有证据来看，DESTINY-Gastric01的探索性分析为德曲妥珠单抗在HER2低表达胃癌中的活性提供了初步信号，维迪西妥单抗联合免疫治疗的真实世界数据也进一步支持了这一方向的探索价值。但当前证据仍存在明显局限：HER2低表达的定义尚未统一，前瞻性随机对照试验数据缺乏，最佳治疗时机（后线vs前线）和联合策略（单药vs联合免疫治疗）尚不明确。
在人群筛选方面，传统IHC/FISH检测的局限性日益凸显。计算病理学驱动的HER2定量评估（如QCS）和ctDNA动态监测等新型生物标志物，有望在未来实现更精准的获益人群筛选。Peng等提出的四层HER2分类体系也为进一步细化治疗策略提供了思路。
对于临床实践而言，目前更合理的理解是：HER2低表达不应再被视为抗HER2治疗的绝对禁区，但在常规临床实践中将其作为ADC治疗的常规适应证，仍需等待前瞻性研究的验证结果。在临床决策中，应重视HER2检测的规范化和标准化，关注患者HER2表达水平的精确判读，同时密切跟踪正在进行的临床试验进展。
未来，随着EPOC2203等前瞻性研究数据的公布，以及计算病理学和液体活检技术的成熟应用，HER2低表达胃癌的ADC治疗策略有望从“探索性尝试”走向“精准化实践”。
参考文献
[1] Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756.
[2] Peng H, Chen Y, Yao Q, et al. Spatial single-cell multi-omics characterization of the tumor microenvironment heterogeneity by HER-2 expression status in gastric cancer. Mol Cancer. 2026;25(1).
[3] Uzun M, Gokcek S, Kilinc M, et al. The Effect of HER2 Status on Gastric Cancer Survival and the Clinical Implications of the HER2-Low Definition: A Retrospective Study. Medicina (Kaunas). 2025;61(9).
[4] Ratti M, Citterio C, Orlandi E, et al. Fighting HER2 in Gastric Cancer: Current Approaches and Future Landscapes. Int J Mol Sci. 2025;26(15).
[5] Aoki M, Iwasa S, Boku N. Trastuzumab deruxtecan for the treatment of HER2-positive advanced gastric cancer: a clinical perspective. Gastric Cancer. 2021;24(3):567-576.
[6] Lei L, Hu K, Xie S, et al. Efficacy and safety of antibody-drug conjugates in HER2-positive and HER2-low advanced gastric cancer: a systematic review and update. J Egypt Natl Canc Inst. 2026;38(1).
[7] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430.
[8] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024;30(7):1933-1942.
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