膀胱癌位列全球第十大常见恶性肿瘤，尿路上皮癌是其中最主要的病理类型。对于晚期或转移性患者而言，含铂化疗仍是一线标准方案。然而，相当一部分患者因肾功能不全、体能状态欠佳或合并其他基础疾病，难以耐受顺铂治疗。更棘手的是，一线化疗进展后的二线选择十分有限——免疫检查点抑制剂虽已获批应用，但客观缓解率仅约20%，中位总生存期不足10个月。正是这些未被满足的临床需求，推动着研究者不断寻找新的治疗靶点与联合策略。
抗血管生成治疗已在多种实体瘤中确立了临床地位，但在膀胱癌领域却长期处于摸索阶段。阿帕替尼是我国自主研发的小分子血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，此前已在胃癌、肝癌等瘤种中积累了较为充分的循证依据。近年来，有关其在膀胱癌中的临床研究数据开始陆续出现，为这一“跨界”尝试提供了初步线索。
本文将围绕阿帕替尼在膀胱癌中的现有研究证据展开梳理，探讨其作用机制、疗效表现与安全性特征，并进一步分析抗血管生成治疗在这一领域的潜在定位与未来走向。
血管生成贯穿了膀胱癌发生、进展与转移的多个环节。研究显示，尿路上皮癌组织中的VEGF表达水平明显升高，且这种升高与肿瘤分级、分期及预后密切相关[1]。作为VEGF信号通路的核心受体，VEGFR-2介导了内皮细胞增殖、迁移以及血管通透性增加等关键过程。上述生物学特点，构成了抗血管生成治疗介入的理论前提。
不过，抗血管生成药物在膀胱癌中的临床转化之路并不平坦。贝伐珠单抗联合化疗的II期研究曾提示一定活性，但后续始终缺乏大型III期试验加以验证。舒尼替尼、索拉非尼等多靶点TKI用于膀胱癌二线单药治疗时活性有限，毒性问题也制约了其临床应用。造成这一局面的重要原因在于：膀胱癌患者普遍年龄偏大，常伴有不同程度的肾功能损害，对多靶点TKI的耐受能力相对较弱。
相比之下，阿帕替尼的药理学优势在于对VEGFR-2的高选择性抑制。其半数抑制浓度（IC50）仅为1 nM，远低于对c-Kit、PDGFRβ等其他靶点的抑制活性。从理论上看，这种高选择性有助于在保证抗血管生成效果的同时降低脱靶毒性，使其在膀胱癌这类特殊人群中具备一定的差异化潜力。
从实际临床需求出发，不适合使用顺铂的患者约占晚期膀胱癌总人群的30%-50%。免疫治疗虽然拓宽了这部分患者的治疗路径，但PD-L1低表达人群从中获益仍然有限。值得注意的是，抗血管生成联合免疫治疗的理论基础——即通过促进血管正常化来改善免疫微环境、增强免疫细胞浸润——已在肾癌、肝癌等瘤种中得到验证。这为阿帕替尼在膀胱癌中开展联合策略探索提供了有益参考。
二、从单药到联合：阿帕替尼在膀胱癌中的临床证据积累
阿帕替尼在膀胱癌中的早期探索主要集中在单药后线治疗。一项纳入28例铂类耐药晚期尿路上皮癌患者的单臂研究结果显示，阿帕替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）为17.9%，疾病控制率（DCR）达到64.3%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.9个月[2]。尽管该研究样本量较小，但仍在铂类耐药这一难治人群中观察到了初步的抗肿瘤活性。
在此基础上，联合治疗方向的探索更受关注。一项II期研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线及以上治疗的疗效。该研究共纳入36例患者，ORR达到25.0%，中位PFS为5.6个月，中位OS为14.7个月[3]。与既往历史数据相比，这一联合方案在ORR和OS方面均呈现出数值上的改善趋势。
安全性方面，阿帕替尼在膀胱癌患者中的不良事件谱与其已知特征基本一致。常见不良事件包括高血压（发生率约35%-50%）、蛋白尿（约20%-30%）、手足综合征（约15%-25%）以及乏力（约20%-30%）。3级及以上不良事件中，高血压最为多见，经积极干预后大多可控[2][3]。此外，考虑到膀胱癌患者中肾功能不全的比例较高，而阿帕替尼主要经肝脏代谢、对肾功能影响相对较小，这一药代动力学特点在实际用药中具有一定意义。
综合来看，上述研究虽受限于样本规模，但已初步描绘出阿帕替尼在膀胱癌中的疗效轮廓：单药具备中等活性，联合免疫治疗可能产生协同效应。这一方向也与当前肿瘤治疗“去化疗”和“联合增效”的整体趋势相吻合。
客观而言，阿帕替尼在膀胱癌中的研究仍处于早期探索阶段，现有证据存在几项明显局限。首先，相关研究均为单臂或小样本II期设计，尚缺乏随机对照数据，难以明确区分预后因素与治疗本身的效应。其次，不同研究在入组标准、既往治疗线数及疗效评估方法上存在差异，给横向比较带来了困难。再者，生物标志物层面的分析依然不足，目前还无法精准筛选出最可能获益的优势人群。
就临床定位而言，基于当前证据，阿帕替尼在膀胱癌中的角色更倾向于后线联合治疗，而非替代现有标准方案。对于一线化疗进展后、免疫治疗可及性受限或不适合继续化疗的患者，阿帕替尼联合免疫治疗或许能提供一种补充选择，但这一判断仍需更大样本的前瞻性随机研究予以证实。
另一个值得深入思考的问题是：抗血管生成治疗在膀胱癌中的最佳联合搭档究竟是谁？从机制层面分析，抑制VEGF信号通路可通过多条途径增强抗肿瘤免疫应答，例如促进树突状细胞成熟、增加T细胞浸润以及减少免疫抑制性细胞的聚集。这意味着阿帕替尼与免疫检查点抑制剂的联合具备合理的生物学逻辑。与此同时，阿帕替尼联合化疗的方案也在探索之中，但需格外关注叠加毒性的风险。
抗血管生成治疗若要在膀胱癌中走得更远，需要从“广撒网”逐步转向“精准筛选”。一方面，亟需开展以生物标志物为导向的临床研究，明确VEGF表达水平、血管生成相关基因特征或循环内皮细胞等指标能否预测阿帕替尼的疗效。另一方面，联合策略的优化同样离不开转化研究的支撑——阿帕替尼联合免疫治疗时的最佳给药顺序、剂量及疗程，目前仍有待进一步厘清。
放眼全局，膀胱癌的治疗格局正在经历深刻变化。抗体药物偶联物（ADC）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂等新型药物已陆续进入临床实践，抗血管生成治疗需要在这一新版图中重新寻找自身位置。阿帕替尼能否与ADC或FGFR抑制剂形成有效联合，是一个值得关注的探索方向。
除此之外，围手术期或许是抗血管生成药物在膀胱癌中的另一处潜在应用场景。例如，新辅助化疗联合抗血管生成治疗能否提升病理完全缓解率？辅助治疗阶段引入此类药物能否延缓高危患者的复发？这些问题目前尚无定论，但具备在后续临床研究中加以验证的价值。
阿帕替尼在膀胱癌中的应用尝试，体现了抗血管生成治疗向新瘤种拓展的探索思路。现有证据提示，阿帕替尼单药在铂类耐药的晚期尿路上皮癌中展现出初步抗肿瘤活性，联合免疫治疗有望进一步提升疗效，且整体安全性处于可控范围。不过，这些数据均来自小样本单臂研究，证据等级相对有限，尚不足以支持其成为标准治疗推荐。
对临床医生而言，现阶段更为理性的认识是：阿帕替尼在膀胱癌中的价值仍处于探索期。在充分知情同意和严格筛选患者的前提下，它可作为后线个体化治疗的一种备选方案，但不宜替代已获批的标准疗法。其与免疫治疗的联合策略既有生物学机制支撑，也有初步临床数据印证，是未来较具潜力的研究方向。
后续研究应重点聚焦三个维度：通过随机对照试验验证阿帕替尼联合免疫治疗的疗效优势；借助生物标志物分析识别潜在获益人群；探索阿帕替尼在围手术期治疗中的应用前景。只有在这些关键环节取得更高级别证据后，抗血管生成治疗在膀胱癌中的真实定位才能逐渐清晰。
参考文献
[1] Kopparapu PK, Boorjian SA, Robinson BD, et al. Expression of VEGF and its receptors VEGFR1/VEGFR2 is associated with invasiveness of bladder cancer. Anticancer Research. 2013;33(6):2381-2390.
[2] Zheng Z, Zhu Y, Li J, et al. Apatinib in patients with platinum-resistant advanced urothelial carcinoma: a single-arm, single-center, phase II study. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(15_suppl):e17045.
[3] Wei Y, Zhang X, Wang Z, et al. Camrelizumab combined with apatinib in advanced urothelial carcinoma: a single-arm, open-label, phase II study. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2022;71(8):1965-1973.
焦湘发布于 22小时前
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