胶质母细胞瘤（GBM）作为成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后极差。即便接受了最大范围手术切除联合放疗与替莫唑胺化疗的标准方案，患者的中位总生存期仍仅约16个月，且几乎不可避免地走向复发[1]。过去十余年间，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤领域屡获突破，但这些成果却未能在GBM中成功复制。CheckMate-143试验便是一个标志性事件——这项首个在GBM中评估PD-1抑制剂的大型随机对照研究最终显示，纳武利尤单抗对比贝伐珠单抗治疗复发性GBM未能延长总生存期，相关试验臂被提前终止[2]。
长期以来，血脑屏障（BBB）常被视为GBM免疫治疗折戟的首要原因。然而，越来越多的证据提示，即使免疫效应细胞能够穿越BBB抵达肿瘤区域，它们依然会陷入一个高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），功能遭到系统性削弱。本文结合近年基础与临床研究进展，从TME免疫抑制网络、T细胞耗竭、表观遗传调控、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主导的髓系屏障以及肿瘤内在逃逸机制等多个维度，系统梳理BBB之外导致GBM免疫治疗失败的核心原因。
免疫检查点抑制剂的临床挫败：从CheckMate-143到更广泛的启示
CheckMate-143（NCT02017717）是GBM免疫治疗领域的里程碑式研究。该III期随机对照试验旨在比较纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）与贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）在复发性GBM患者中的疗效。2017年世界神经肿瘤学会联合会（WFNOS）公布的初步结果显示，纳武利尤单抗未能改善复发性GBM患者的总生存期，该试验臂因此被提前终止[2]。这一结局与PD-1抑制剂在其他实体瘤中展现出的显著获益形成了强烈反差。
CheckMate-143的失利并非个案。此后，多项探索ICIs在GBM新辅助或辅助治疗中作用的临床试验同样未见实质性突破。这些反复出现的挫折促使研究者重新审视一个问题：在BBB之外，GBM究竟依靠哪些机制让免疫治疗失效？Wisdom等于2026年发表的综述系统归纳了GBM治疗抵抗的多维机制，指出肿瘤内在的分子异质性、转录可塑性、适应性重编程以及微环境屏障共同构筑了免疫治疗难以逾越的障碍[1]。
如果将BBB比作GBM免疫治疗的“物理屏障”，那么以TAMs为核心的髓系免疫网络则是更为棘手的“生物学屏障”。TAMs是GBM微环境中占比最高的非肿瘤细胞群体，可占肿瘤组织的30%-50%[3]。这类细胞主要呈现M2样免疫抑制表型，通过分泌IL-10、TGF-β等因子直接压制CD8+细胞毒性T细胞的功能，同时借助代谢重编程和促血管生成作用维持肿瘤生长[4]。
Zhang等的研究进一步明确了TAMs在GBM免疫逃逸中的关键地位：TAMs、小胶质细胞与髓源性抑制细胞（MDSCs）共同构成了GBM的主要免疫抑制轴。这些固有免疫细胞不仅促进免疫逃逸，还损害适应性T细胞应答，从而限制了现有免疫疗法的疗效[4]。值得注意的是，TAMs并非被动接受肿瘤的“驯化”，而是与GBM细胞之间建立了双向正反馈环路。最新研究发现，GBM细胞分泌的组织蛋白酶B（CTSB）可与巨噬细胞表面的S100A10结合，增强其IL-6的分泌；而IL-6又通过STAT3通路反向促进肿瘤细胞表达CTSB，形成自我强化的免疫抑制回路，进而限制抗PD-1治疗的疗效[5]。
即便T细胞成功浸润至GBM组织内部，它们也难以逃脱向耗竭状态转变的命运。Dong等利用单细胞RNA测序与空间多组学技术，揭示了GBM中细胞毒性淋巴细胞的高度异质性，其中包括TCF-1+祖细胞样耗竭T细胞（Tpex）、终末耗竭CD8+ T细胞（Tex）以及功能失调的NK细胞亚群。这些亚群在空间上分布于不同的免疫微环境龛中[6]。
GBM中T细胞功能障碍的发生机制是多层次的。首先，GBM细胞上调PD-L1表达可直接诱导T细胞耗竭；其次，调节性T细胞（Treg）的富集进一步削弱了抗肿瘤免疫反应；此外，缺氧、营养竞争及酸性环境等代谢压力也加速了T细胞的功能衰退。Sun等的综述指出，表观遗传重编程在这一过程中扮演了关键角色：抗原呈递基因启动子的高甲基化、干扰素通路的沉默以及耗竭特异性染色质状态的建立，共同导致T细胞的效应功能被系统性抑制[7]。
近年来，表观遗传调控在GBM免疫逃逸中的作用日益受到重视。Zhu等的研究发现，PTEN缺失型GBM可通过破坏内源性逆转录病毒（ERV）-MAVS-IFN通路来抑制I型干扰素应答，从而维持免疫抑制性TME。单独使用去甲基化药物5-氮杂胞苷（5-AZA）无法重新激活ERV或克服治疗抵抗，但将其与EZH2抑制剂联合应用后，可协同恢复I型IFN信号，降低H3K27me3水平，促进ERV转录激活并增强抗肿瘤免疫[8]。
这一发现与Olino等关于表观遗传调控联合免疫治疗的综述观点相契合。Olino等提出，表观遗传药物可通过三种途径提升免疫治疗疗效：增强肿瘤相关抗原和新生抗原的免疫原性及呈递、重编程免疫抑制性肿瘤免疫细胞浸润，以及逆转细胞毒性T细胞耗竭[9]。在GBM的背景下，表观遗传调控不仅影响肿瘤细胞自身的免疫原性，还深刻塑造了TME中免疫细胞的功能状态，成为BBB之外免疫治疗失败的又一重要机制。
相对较低的肿瘤突变负荷（TMB）是GBM免疫治疗面临的另一道关卡。与黑色素瘤或肺癌等对ICIs响应较好的肿瘤相比，GBM产生的新生抗原数量有限，这直接制约了适应性免疫应答的启动强度。与此同时，GBM细胞普遍存在MHC-I类分子表达下调的现象，进一步削弱了CD8+ T细胞对其识别与杀伤的能力。
Gangoso等的研究揭示了GBM免疫逃逸的一个独特维度：在免疫微环境的压力下，GBM细胞能够“劫持”髓系细胞特征的转录与表观遗传程序，以此作为一种免疫逃逸模式[10]。这种“分子拟态”策略使GBM细胞在面对免疫攻击时获得了额外的保护层，也在一定程度上解释了为何单纯阻断PD-1/PD-L1通路难以带来有意义的临床应答。
综合现有证据来看，GBM免疫治疗的失败远非BBB单一因素所能解释。在BBB之外，由TAMs主导的髓系免疫抑制网络、T细胞从浸润到终末耗竭的功能衰退链、表观遗传调控介导的深层逃逸机制，以及肿瘤内在的低免疫原性，共同交织成了一道多维度的治疗屏障。
CheckMate-143的受挫为整个领域带来了重要反思：面对如此复杂的免疫抑制网络，单纯阻断免疫检查点在GBM中显然不够。现有证据提示，未来的治疗策略可能需要从“单靶点阻断”转向“多维度免疫重塑”，例如靶向TAMs的复极化或清除、联合表观遗传药物解除免疫抑制，以及设法增强T细胞的浸润与效应功能。Zhu等观察到的EZH2抑制剂联合去甲基化药物在PTEN缺失型GBM中的协同效应[8]，以及Olino等提出的表观遗传药物与免疫治疗联合的理论框架[9]，均为这一方向提供了初步的实验依据。
不过需要清醒认识到，目前关于GBM免疫治疗失败机制的认知主要源于临床前模型和回顾性分析，将这些机制层面的发现转化为切实有效的临床策略仍面临诸多挑战。GBM的高度异质性意味着，任何单一联合方案可能仅对特定分子亚型的患者有效。此外，如何在不引发严重中枢神经系统免疫相关不良事件的前提下实现有效的免疫重塑，同样是亟待解决的现实问题。
对于临床医生而言，GBM免疫治疗当前的困境实质上反映了该疾病在免疫学层面构建的“多重防御体系”。未来的突破口更可能来自基于生物标志物的精准联合策略，而非针对单一机制的干预。虽然现有证据尚不足以支持任何一种免疫联合方案成为GBM的标准治疗，但表观遗传调控与免疫治疗的联合、TAMs靶向策略以及新一代细胞治疗等方向，依然值得持续关注与探索。
参考文献
[1] Wisdom AJ, Temple H, Cui Y, Del Vecchio CT, Kim T, White FM, et al. Mechanisms, Microenvironments, and Models: Understanding Therapeutic Resistance in Glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026;125(5):1480-1491. doi:10.1016/j.ijrobp.2026.04.013.
[2] Filley AC, Henriquez M, Dey M. Recurrent glioma clinical trial, CheckMate-143: the game is not over yet. Oncotarget. 2017;8(53):91779-91794. doi:10.18632/oncotarget.21586.
[3] Chen J, Wu Q, Berglund AE, Macaulay RJ, Mulé JJ, Etame AB. Tumor-Associated Macrophages in Glioblastoma: Mechanisms of Tumor Progression and Therapeutic Strategies. Cells. 2025;14(18). doi:10.3390/cells14181458.
[4] Zhang W, Zhang W, Wu H, Han X. Harnessing innate immunity against glioblastoma microenvironment. Front Immunol. 2025;16:1648601. doi:10.3389/fimmu.2025.1648601.
[5] Zhang H, Zhang N, Liang X, Wen J, Dai Z, Wu W, et al. Crosstalk Between CTSB+ Glioblastoma Cells and S100A10+ Macrophages: A Self-Reinforcing Circuit Promotes Immune Evasion and Limits Response to Immunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2026:e76905. doi:10.1002/advs.76905.
[6] Dong W, Li Y, Wu Z, Fu Q, Zhao J, Wang B, et al. Cytotoxic lymphocyte heterogeneity in glioblastoma: insights from single-cell and spatial multiomics toward precision immunotherapeutic reprogramming. Front Immunol. 2026;17:1837084. doi:10.3389/fimmu.2026.1837084.
[7] Sun S, Han Y, Li H, Wang C, Zhou S, Zhang X, et al. Beyond the genome: epigenetic regulation of immune responses and T cells in brain tumors. Front Immunol. 2025;16:1690552. doi:10.3389/fimmu.2025.1690552.
[8] Zhu D, Li Z, Feng H, Zheng J, Xiao X, Huang Z, et al. EZH2 inhibition and 5-azacytidine enhance antitumor immunity in PTEN-deficient glioblastoma by activation viral mimicry response. J Immunother Cancer. 2025;13(6). doi:10.1136/jitc-2025-011650.
[9] Olino K, Park T, Ahuja N. Exposing Hidden Targets: Combining epigenetic and immunotherapy to overcome cancer resistance. Semin Cancer Biol. 2020;65:1-14. doi:10.1016/j.semcancer.2020.01.001.
[10] Liu I, Hack OA, Filbin MG. The imitation game: How glioblastoma outmaneuvers immune attack. Cell. 2021;184(9):2278-2281. doi:10.1016/j.cell.2021.04.008.
宋朝军发布于 22小时前
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