肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。在我国，多数肝癌患者确诊时已步入中晚期，错失了根治性手术的时机。针对这类无法手术的患者，经动脉化疗栓塞（TACE）已成为国内外指南一致推荐的标准治疗手段之一，尤其适用于巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期中的中期（B期）人群。
但在真实的临床场景中，患者和家属最关心的往往是一个直白的问题：介入治疗到底能为患者争取多少时间？ 答案显然不是一个简单的数字。TACE带来的生存获益，与肿瘤负荷、肝功能状态、治疗反应以及是否联合系统治疗等因素密切相关。近年来，随着靶向药物与免疫检查点抑制剂的快速迭代，TACE联合系统治疗的策略正在不断刷新中晚期肝癌患者的生存预期。
本文将结合现有循证医学证据，梳理TACE单用及联合方案在不可切除肝癌中的生存数据，剖析影响“时间窗”的关键变量，并探讨转化治疗为患者打开的新局面。
TACE单用的生存基准：中位OS约20-40个月，但异质性极大
作为BCLC B期肝癌的标准治疗，TACE的生存获益已在多项研究中得到验证。不过，不同研究报道的中位总生存期（OS）差异显著，这也折射出中期肝癌患者群体内部的高度异质性。
一项来自荷兰的单中心回顾性研究纳入了166例接受TACE治疗的HCC患者（BCLC-A 40%、BCLC-B 54%、BCLC-C 7%），结果显示中位OS为22.1个月（95% CI 17.4-26.7），中位TACE治疗次数为2次，至不可TACE进展的中位时间（TTUPc）为11.6个月[1]。另一项拉丁美洲的多中心前瞻性队列研究则提示，BCLC-B期患者自首次TACE起算，中位OS可达41.9个月[2]。国内一项纳入875例中期HCC患者的大型回顾性研究报道，中位OS为22.2个月（95% CI 19.6-25.1）[3]。
上述数据提示，在理想条件下，TACE可为中期HCC患者争取约2-3.5年的中位生存时间。但必须正视的是，这一区间背后隐藏着巨大的个体差异。肿瘤大小、病灶数量、肝功能储备（如ALBI评分）、甲胎蛋白水平以及是否存在门静脉侵犯等，均会显著影响TACE的最终疗效与生存结局[3][4]。
从“TACE alone”到“TACE plus”：联合治疗显著延长生存窗口
单纯依靠TACE存在明显的生存获益天花板，且反复栓塞可能加重肝功能损伤，进而限制后续治疗空间。因此，TACE联合系统治疗逐渐成为突破这一瓶颈的重要方向。
一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验评估了TACE联合阿帕替尼对比TACE单用治疗不可切除HCC的疗效。结果显示，联合组的中位无进展生存期（PFS）显著优于单药组（6.1个月 vs 3.4个月，p<0.0001），中位OS同样获得显著延长[5]。此外，一项针对超出up-to-seven标准的中期HCC患者的倾向评分匹配分析表明，TACE联合仑伐替尼组的中位OS达28.0个月，而TACE单用组仅为12.0个月（P=0.017）；两组中位PFS分别为8.2个月和3.7个月（P=0.018）[6]。
进一步来看，TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点抑制剂（ICI）的三联方案正成为新的研究热点。一项纳入15项研究、741例患者的系统综述显示，三联疗法（TACE+TKI+ICI）在不可切除HCC中展现出令人鼓舞的疗效，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均有显著提升[7]。另一项荟萃分析也提示，相较于TACE联合TKI，加入ICI后可进一步改善ORR（RR=1.53，95% CI 1.27-1.85，p<0.01），并延长PFS和OS[8]。
综合这些数据可以看出，TACE联合系统治疗有望将中位OS从约12-22个月提升至28个月以上，为患者额外争取半年乃至一年以上的生存时间窗。
对于初始不可切除的中晚期肝癌，介入治疗的意义不仅在于延长生存，更在于通过肿瘤降期，让部分患者重新获得根治性手术的机会——也就是所谓的转化治疗。
2024年发表的一篇综述系统梳理了转化治疗的现状与前景。该研究指出，局部治疗联合系统治疗的转化成功率最高可达60%，客观缓解率高达96%，疾病控制率可达100%[4]。成功实现转化并序贯接受根治性手术的患者，其生存获益明显优于单纯化疗者、降期成功但未行手术者以及直接手术者。不过，该综述也提醒，不同研究报道的转化率跨度极大（0.8%-60%），且转化治疗后接受手术的患者，其并发症发生率显著高于直接手术人群[4]。
目前，转化治疗常用的局部手段包括TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）和TARE，系统治疗则涵盖靶向药物单用或联合免疫治疗。TACE联合靶向治疗、HAIC联合靶向治疗，以及HAIC联合靶向与免疫治疗等多种组合模式均在积极探索中[4]。
从临床实践角度看，这意味着对于初始评估为不可切除的中晚期HCC患者，不应过早放弃根治的可能。借助合理的介入联合系统治疗策略，部分患者完全有机会实现从“争取时间”到“创造机会”的跨越。
在追求更长生存时间的同时，TACE及其联合方案的安全性挑战同样不容忽视。TACE本身可能引发肝功能损伤、栓塞后综合征等不良事件，叠加系统治疗后，肝毒性、骨髓抑制等风险也可能随之增加。
一项来自意大利的大型真实世界研究（纳入7184例患者）发现，TACE在临床中的应用比例随时间推移呈下降趋势。自第三个研究时段（1999-2004年）起，仅有不到50%的BCLC-B期患者接受了TACE治疗[9]。这一变化在一定程度上反映出临床对TACE适应证的把控趋于审慎——并非所有中期HCC患者都能从中获益，尤其是肝功能储备较差或肿瘤负荷过大的群体。
值得注意的是，研究还提示，TACE前已存在肝功能失代偿是死亡的独立危险因素（HR 3.22，95% CI 1.64-6.33，P<0.001）[2]。因此，在启动TACE前严格评估肝功能状态，并在治疗全程进行动态监测，及时识别“TACE refractory”（TACE抵抗）患者，是避免无效重复治疗、防止肝功能恶化的关键前提。
基于现有证据，对于无法手术的中晚期肝癌患者，介入治疗所能争取的“时间窗”大致可归纳为以下几个层次：
单纯TACE治疗：在严格筛选的BCLC-B期患者中，中位OS约为20-42个月。但个体差异极大，高度依赖肿瘤负荷、肝功能储备及病因治疗（如抗病毒治疗）等基础条件[1][2][3]。
TACE联合靶向治疗：有望将中位OS提升至约28个月，较单用TACE延长约8-16个月，PFS亦获得显著改善[5][6]。
TACE联合靶向和免疫治疗：三联方案展现出更高的ORR与更长的生存趋势，但目前证据多源于回顾性研究和荟萃分析，仍需大型前瞻性随机对照试验加以验证[7][8]。
转化治疗：针对部分初始不可切除的患者，介入联合系统治疗的转化成功率最高可达60%，使患者重获根治性手术机会，这也是当前最具潜力的探索方向之一[4]。
需要客观看待的是，现有证据仍存在一定局限：多数联合治疗研究为回顾性或小样本前瞻性设计，缺乏大型III期随机对照试验的头对头比较；各研究在入组标准、TACE技术细节、联合用药方案及疗效评估标准上存在较大异质性；长期随访数据仍显不足。
对于临床医生而言，更为务实的策略是基于患者的肿瘤分期、肝功能、体力状况及治疗目标进行个体化决策。对于肝功能良好的中期HCC患者，TACE依然是基石性治疗；对于肿瘤负荷较大或超出up-to-seven标准的患者，应积极考虑TACE联合系统治疗；而对于潜在可转化的患者，尽早启动联合策略以争取手术窗口尤为重要。未来，仍需更大样本量、更长随访周期的前瞻性研究，来进一步明确最佳联合方案与核心获益人群。
参考文献
[1] Labeur TA, Takkenberg RB, Klümpen HJ, van Delden OM. Reason of Discontinuation After Transarterial Chemoembolization Influences Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2019;42(2):230-238.
[2] Piñero F, Anders M, Bermudez C, et al. Liver decompensation is a frequent cause of treatment discontinuation and prognostic factor in intermediate-advanced HCC. Ann Hepatol. 2023;28(4):101110.
[3] Chen Y, Shi Y, Lu L, et al. The aMAP Score is an Independent Risk Factor for Intermediate-stage Hepatocellular Carcinoma: A Large Retrospective Cohort Study. J Cancer. 2023;14(8):1272-1281.
[4] Ma YN, Jiang X, Liu H, Song P, Tang W. Conversion therapy for initially unresectable hepatocellular carcinoma: Current status and prospects. Biosci Trends. 2024;17(6):415-426.
[5] Kan XF, Liang B, Zhang XL, et al. Transarterial chemoembolization plus apatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter, randomized, open-label, phase III trial. BMC Med. 2025;23(1):313.
[6] Zhou C, Chang B, Xiang Z, et al. Transarterial Chemoembolization (TACE) Combined with Lenvatinib versus TACE Alone in Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Patients Beyond Up-To-Seven Criteria: A Retrospective, Propensity Score-Matched Analysis. Acad Radiol. 2024;31(11):4456-4465.
[7] Ke Q, Xin F, Fang H, Zeng Y, Wang L, Liu J. The Significance of Transarterial Chemo(Embolization) Combined With Tyrosine Kinase Inhibitors and Immune Checkpoint Inhibitors for Unresectable Hepatocellular Carcinoma in the Era of Systemic Therapy: A Systematic Review. Front Immunol. 2022;13:913464.
[8] Liu J, Wang P, Shang L, et al. TACE plus tyrosine kinase inhibitors and immune checkpoint inhibitors versus TACE plus tyrosine kinase inhibitors for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma: a meta-analysis and trial sequential analysis. Hepatol Int. 2024;18(2):595-609.
江哲宇发布于 21小时前
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