醋酸阿比特龙联合泼尼松已是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准一线方案之一，但绝大多数患者最终仍不可避免地出现疾病进展。一旦阿比特龙治疗失败，如何制定后续策略，始终是泌尿肿瘤领域极具挑战性的临床难题。近年来，随着雄激素受体（AR）通路抑制剂、PARP抑制剂、PSMA靶向放射性配体治疗及新型联合方案的不断涌现，后线治疗的格局正经历深刻重塑。
面对阿比特龙经治后进展的患者，临床医生往往需要权衡一系列关键问题：是否值得换用另一种AR通路抑制剂？哪些人群更适合PARP抑制剂？化疗、放射性配体治疗与免疫治疗在后线中应如何定位？序贯用药的最优顺序又是什么？
本文将结合现有研究证据与指南推荐，系统梳理阿比特龙治疗失败后mCRPC患者的后线治疗路径，希望为临床决策提供一份基于循证的参考框架。
一、阿比特龙失败后的治疗困境：AR通路交叉耐药是核心挑战
mCRPC的治疗早已跨越单一雄激素剥夺治疗（ADT）阶段，迈入多机制药物并行的时代。阿比特龙通过抑制CYP17A1阻断雄激素合成，显著延长了mCRPC患者的总生存期（OS）。然而，耐药几乎是所有患者终将面对的结局，进展后的方案选择因此成为临床核心痛点。
从机制上看，阿比特龙耐药涉及多个层面，包括AR基因扩增、AR突变（如AR-V7剪接变异体）、糖皮质激素受体过表达以及神经内分泌分化等。这些改变往往会引发对另一种AR通路抑制剂（如恩扎卢胺）的交叉耐药，导致序贯AR靶向治疗的疗效大打折扣。
由此带来的现实问题是：阿比特龙经治后，究竟应继续尝试AR通路抑制剂，还是果断转向不同机制的方案？这一判断离不开对患者既往治疗反应、进展模式、基因检测结果、症状负荷及体能状态的综合考量。
二、恩扎卢胺序贯治疗：证据支持有限，需精准筛选患者
作为第二代AR抑制剂，恩扎卢胺在未经阿比特龙治疗的mCRPC人群中已展现出明确的生存获益。但在阿比特龙经治后再序贯使用恩扎卢胺，相关疗效数据则相对有限。
多项回顾性研究与前瞻性队列结果提示，阿比特龙经治后序贯恩扎卢胺的PSA应答率约为20%-25%，影像学无进展生存期（rPFS）约为3-4个月。这一表现明显逊色于恩扎卢胺在未接受过阿比特龙治疗患者中的疗效，侧面印证了交叉耐药的存在。
值得注意的是，AR-V7剪接变异体检测或有助于筛选可能从序贯AR靶向治疗中获益的人群。AR-V7阳性患者通常对恩扎卢胺和阿比特龙均反应欠佳，此时应优先考虑化疗或其他机制药物。不过，AR-V7检测目前尚未在临床广泛普及，其实际应用价值仍存在一定争议[6]。
总体而言，对于既往阿比特龙治疗有效且进展缓慢、无内脏转移、症状负荷较低的患者，序贯恩扎卢胺仍可作为一种备选策略，但前提是必须与患者充分沟通疗效预期。
三、化疗在后线治疗中的基石地位：多西他赛与卡巴他赛
当阿比特龙治疗失败，尤其是出现症状性进展或内脏转移时，以多西他赛为基础的化疗依然是重要的标准选择。
多西他赛在mCRPC中的生存获益已由TAX 327和SWOG 9916等关键III期研究所确立[7]。对于既往未接受过化疗的阿比特龙经治患者，多西他赛能够带来明确的OS获益与症状缓解。而对于多西他赛同样经治后进展的患者，卡巴他赛则是后续的重要选项。CARD研究证实，在既往接受过阿比特龙或恩扎卢胺及多西他赛治疗后进展的患者中，相较于序贯另一种AR通路抑制剂，卡巴他赛可显著改善rPFS和OS[3]。
当然，化疗的局限性在于其毒性谱，骨髓抑制、神经毒性及疲劳等不良反应不容忽视，体能状态较差的患者需谨慎评估。临床实践中，应结合患者体能状态、既往化疗史及整体治疗目标进行个体化决策。
四、PARP抑制剂：HRR基因突变患者的精准治疗方向
在后线治疗版图中，PARP抑制剂的地位正日益凸显，尤其对于携带同源重组修复（HRR）基因突变的患者而言更是如此。
PROfound研究堪称mCRPC精准治疗领域的里程碑。该研究证实，在既往经AR通路抑制剂（包括阿比特龙或恩扎卢胺）治疗后进展、且携带BRCA1/2或ATM等HRR基因突变的mCRPC患者中，PARP抑制剂奥拉帕利相较于医生选择的另一种AR通路抑制剂，可显著改善rPFS和OS，其中BRCA突变亚组的获益最为突出[4]。
与此同时，PARP抑制剂与AR通路抑制剂的联合策略也在积极探索中。例如PROpel研究显示，奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC可改善rPFS[8]。但对于阿比特龙经治后已经进展的患者，PARP抑制剂单药仍是更为合理的精准治疗选择。
因此，建议对阿比特龙治疗失败后的mCRPC患者常规开展HRR基因检测（涵盖BRCA1/2、ATM等），以便精准筛选PARP抑制剂的潜在获益人群。一旦确认HRR突变阳性，应优先将其纳入治疗方案。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体治疗，是近年来mCRPC后线治疗中备受瞩目的重要突破。
VISION研究证实，在既往经AR通路抑制剂和多西他赛化疗后进展的PSMA阳性mCRPC患者中，¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合标准治疗相较于单独标准治疗，可显著改善rPFS和OS[5]。由于该研究入组患者多数曾接受过阿比特龙治疗，其结论可直接外推至阿比特龙经治后多线进展的人群。
从临床实践角度看，PSMA靶向治疗的优势在于精准度高且毒性谱相对可控，主要不良反应包括骨髓抑制、口干和疲劳。治疗前需借助PSMA PET/CT明确患者是否为PSMA阳性。
目前，¹⁷⁷Lu-PSMA-617已获FDA批准用于PSMA阳性mCRPC的后线治疗，为阿比特龙和化疗经治后进展的患者提供了又一有效的治疗手段。
阿比特龙治疗失败后，mCRPC的后线治疗正由单一化疗逐步向多机制、精准化方向演进。综合现有证据，以下治疗路径值得临床关注：对于伴有症状性进展或内脏转移的患者，化疗（多西他赛或卡巴他赛）仍是不可或缺的标准选择；携带HRR基因突变者应优先考虑PARP抑制剂；PSMA阳性且既往化疗经治的患者可从¹⁷⁷Lu-PSMA-617放射性配体治疗中获益；而序贯另一种AR通路抑制剂（如恩扎卢胺）的整体疗效有限，仅适用于经过高度筛选的特定人群。
当前证据的主要局限在于：多数后线研究并非专门针对阿比特龙经治人群设计，各研究间入排标准差异较大，难以直接横向比较；AR-V7等生物标志物的临床应用尚待前瞻性验证；此外，PARP抑制剂与放射性配体治疗的最佳序贯顺序仍有待厘清。
基于上述情况，临床决策宜遵循以下原则：尽早完善HRR基因检测和PSMA PET/CT评估，为精准治疗奠定基础；根据患者的具体进展模式（PSA进展、影像学进展或症状性进展）、既往治疗线数及体能状态制定个体化方案；条件允许时，积极推荐患者参与临床试验。
展望未来，随着新型AR降解剂、双特异性抗体、CAR-T细胞治疗及各类联合策略的持续推进，阿比特龙经治后mCRPC患者的后线治疗格局有望得到进一步优化。
参考文献
[1] de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005.
[2] Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197.
[3] de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2019;381(26):2506-2518.
[4] Hussain M, Mateo J, Fizazi K, et al. Survival with olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;383(24):2345-2357.
[5] Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2021;385(12):1091-1103.
[6] Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med. 2014;371(11):1028-1038.
[7] Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512.
[8] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, et al. Abiraterone and olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med Evid. 2022;1(9):EVIDoa2200043.
唐佐夫发布于 22小时前
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