小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌病例的13%至15%，以其高度侵袭性、极短的肿瘤倍增时间及早期远处转移特征而著称。在我国，高达70%以上的小细胞肺癌患者在初诊时即已步入广泛期（ES-SCLC）阶段。在此之前，ES-SCLC的一线标准治疗长期困于依托泊苷联合铂类的传统双药化疗方案。尽管该方案初始缓解率较好，但患者常在数月内产生快速耐药并遭遇爆发性复发，其中位生存期长期难以逾越10个月的“生死瓶颈”，临床面临着极为严峻的生存困境。
虽然近年来国外抗 PD-L1 单抗联合化疗已取得一定的生存突破，但由于中西方人群及临床实践的异质性，国际多中心研究的数据往往难以完全贴合我国患者高基线负荷的临床特征。在此背景下，专为中国 ES-SCLC 人群量身定制的大型 Ⅲ 期 CAPSTONE-1 研究应运而生。该研究奠定了中国首个自主研发 PD-L1 抑制剂阿得贝利单抗（adebrelimab）在 ES-SCLC 一线治疗的里程碑地位。本期前沿进展将为您深度剖析 CAPSTONE-1 研究的生存重构数据、安全性特征以及对中国 ES-SCLC 一线精准实践的启示，共同破译这一重塑生命长度的“免疫新策略”。
传统依托泊苷联合化疗方案极易产生耐药与早期复发瓶颈
广泛期小细胞肺癌具有极度复杂的生物学行为，由于其分化差、恶性程度高，多数患者在确诊时已发生骨、脑、肝等多器官远处转移。依托泊苷联合铂类作为传统的标准一线化疗方案，虽然可带来短暂的局部控瘤效果，但其有效维持时间极短，几乎所有患者在化疗结束后数月内即出现疾病进展。而复发后的后续二线挽救治疗手段极为局限，患者面临着“易耐药、易复发、生存差”的恶性循环。
中国 ES-SCLC 患者更呈现出独特的流行病学与临床管理挑战。与西方人群相比，我国广泛期小细胞肺癌患者在基线时往往伴随着更重、更复杂的转移负荷，生存预期更为恶劣。尽管国际多中心 Ⅲ 期研究已证实免疫联合化疗的价值，但中国患者在这些研究中的入组比例和代表性仍然不足。因此，建立一项完全针对中国 ES-SCLC 患者、契合中国临床真实实践的高质量 Ⅲ 期临床循证医学证据，是突破我国 ES-SCLC 治疗天花板的当务之急。
CAPSTONE-1采用大样本中国人群诱导与维持治疗设计
CAPSTONE-1 研究（NCT03711305）是一项由中国多位顶级胸部肿瘤学专家领衔、在全国 47 家大型三甲医院共同开展的 Ⅲ 期、双盲、随机、安慰剂对照研究[1]。研究纳入了此前未经系统治疗、ECOG 评分为 0 或 1 且排除活动性脑转移的广泛期小细胞肺癌患者[1]。本研究在方案设计上高度拟合了中国临床的真实细节：在诱导治疗阶段，允许研究者根据患者实际情况弹性选择 4 至 6 周期的依托泊苷联合卡铂化疗方案，这在确保高负荷肿瘤得到充分局部控制的同时，也为免疫应答的启动奠定了坚实的减瘤基础。
在 1:1 的随机分配下，共 462 例患者被纳入研究。其中 230 例分配至阿得贝利单抗联合化疗组（阿得贝利单抗剂量为 20 mg/kg，第 1 天；依托泊苷 100 mg/m²，第 1-3 天；卡铂 AUC 5，第 1 天，每 21 天为 1 周期，共 4 至 6 周期），232 例分配至安慰剂联合化疗组[1]。在完成诱导阶段的联合治疗且无疾病进展后，两组患者分别接受阿得贝利单抗或安慰剂单药作为长期的维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性[1]。CAPSTONE-1 以前瞻性的科研设计和极高的临床实践拟合度，成为评估首个国产 PD-L1 抑制剂一线重塑中国 ES-SCLC 生存曲线的最强音。
15.3个月生存新纪录：阿得贝利单抗一线方案显著重构患者生存曲线
作为 CAPSTONE-1 研究的核心亮点，阿得贝利单抗的加入对广泛期小细胞肺癌患者的生存曲线进行了实质性重塑。发表于《Lancet Oncology》的主要终点数据显示，在全分析集中，阿得贝利单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）达到了 15.3 个月（95% CI: 13.2–17.5），而安慰剂对照化疗组仅为 12.8 个月（95% CI: 11.3–13.7）[1]。阿得贝利单抗的加入，使广泛期小细胞肺癌患者的死亡风险显著降低了 28%（HR = 0.72，95% CI: 0.58–0.90，单侧 p = 0.0017）[1]。
从长期生存率来看，两组的差距随时间推移进一步拉大。阿得贝利单抗组的 12 个月 OS 率达到了 62.9%（对照组为 52.0%）；而在随访至 24 个月（即两周年）时，阿得贝利单抗组的生存率依然保持在 31.3%，几乎较对照安慰剂组（17.2%）实现了翻倍[1]。这意味着，通过阿得贝利单抗联合化疗的一线重塑，将近三分之一的中国 ES-SCLC 患者能够获得长达两年的生存希望。同时，阿得贝利单抗组的中位无进展生存期（PFS）为 5.8 个月（95% CI: 5.6–6.9），显著优于对照组的 5.6 个月，疾病进展风险降低 33%（HR = 0.67，95% CI: 0.54–0.83，p < 0.0001）[1]。高达 70.4% 的客观缓解率（ORR）亦印证了该联合方案强大的诱导杀伤效能[1]。
对于广泛期小细胞肺癌患者，一线化疗高负荷往往伴随着极高比例的血液学毒性。在 CAPSTONE-1 研究中，阿得贝利单抗组与对照组发生 3 级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）的比例高度相似，分别为 86%（197/230）和 85%（197/232）[1]。最常见的 3 或 4 级 TRAEs 均为典型的细胞毒性化疗所致的骨髓抑制，包括中性粒细胞减少（76% vs. 75%）、白细胞减少（46% vs. 38%）、血小板减少（38% vs. 28%）以及贫血（28% vs. 20%）[1]。数据清晰地揭示，在标准依托泊苷加卡铂的化疗方案中联合阿得贝利单抗，并不会给患者的骨髓代偿和外周血象增加额外的毒性负荷，其血液学毒性特征与纯化疗相当且在临床上极易管理。
从免疫安全性（irAEs）的角度看，阿得贝利单抗展现出非常温和、对冲良好的外周耐受特征。作为一种新型人源化 IgG4-κ 亚型的抗 PD-L1 单克隆抗体，阿得贝利单抗由于不具备抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，最大限度地减少了非特异性的免疫过度激活。整个治疗及维持阶段，两组因 TRAEs 导致治疗中止的比例均控制在极低的水平，未观察到超出免疫抑制剂安全谱的新增毒性信号[1]。其低 irAE 发生的特点，保证了广泛期患者新辅助及维持阶段治疗的长期依从性与连续性。
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗经历数十年的停滞后，在抗 PD-L1 免疫检查点抑制剂的介入下实现了历史性跨越。全球多中心 Ⅲ 期临床试验中，IMpower133 研究（评估 atezolizumab 联合依托泊苷+卡铂）和 CASPIAN 研究（评估 durvalumab 联合依托泊苷+卡铂/顺铂）率先获得阳性终点，中位生存期分别达到 12.3 个月（HR = 0.70）和 12.9 个月（HR = 0.73），成功将 ES-SCLC 一线带入免疫联合时代[2,3]。
尽管这两项研究在全球范围内奠定了基础，但由于其设计时未将中国人群作为单一绝对主力，缺乏对中国 ES-SCLC 高侵袭性、高负荷患者的深层拟合。CAPSTONE-1 研究在全中国 47 家医院展开，其入组的 462 例患者均为完全符合中国临床实际的本土病例[1]。在重建患者水平数据（Reconstructed Patient-Level Data）的间接比较荟萃生存分析中，学者王等（Wang BC, et al. 2023）利用高级统计模型对 CAPSTONE-1、CASPIAN 和 IMpower133 试验的生存曲线进行了精细化重构，提示阿得贝利单抗在一线 ES-SCLC 中不仅显示出与进口 PD-L1 抑制剂高度一致的优越生存轨迹，其在长期生存概率（拖尾效应）及控制中国高肿瘤负荷进展方面展现了极佳的数据趋势[4]。
不仅如此，针对真实世界中病情更为复杂、合并多器官功能不佳及高危脑/肝转移的 ES-SCLC 患者，临床试验（RCT）的结论往往需要真实世界研究（RWS）的支持。最新发布的一项前瞻性、多中心、真实世界研究（Jiang L, et al. 2026）纳入了 149 例接受一线阿得贝利单抗方案治疗的中国 ES-SCLC 患者，其中有 33.6% 的患者合并稳定脑转移，40.3% 合并肝转移，57.0% 伴有大量胸腔积液[5]。在这一高难度亚组中，患者接受阿得贝利单抗方案的临床无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）与 Ⅲ 期 CAPSTONE-1 研究结果高度契合，且安全性随访中未观察到与免疫相关或化疗叠加的超预期不良事件，RCCEP 发生率同样控制在极低水平[5]。这标志着阿得贝利单抗的一线治疗方案不仅通过了 CAPSTONE-1 这一最高级别的临床试验验证[1]，也能够在复杂、多变的真实世界中国患者临床实践中，稳健、安全地复制其重构生存的奇迹。
CAPSTONE-1 研究不仅是一项里程碑式的 Ⅲ 期随机临床试验，其更深远的科学和临床实践意义在于，它在 100% 完全由中国本土患者组成的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）队列中，首次将一线中位生存期推升至突破性的 15.3 个月[1]。这一生存绝对获益不仅在数字上刷新了全球同类研究的最高纪录，也以最顶级的循证级别，赋予了中国肿瘤科医生在临床决策时选择本土免疫方案的坚实信心。阿得贝利单抗组所呈现的两周年 OS 率近乎翻倍的杰出拖尾优势（31.3% vs. 17.2%）[1]，轴向拉伸了广泛期小细胞肺癌患者的生存跨度，揭示了免疫检查点阻断对广泛期小细胞肺癌这一“恶性之王”生存曲线的深层重构。
然而，小细胞肺癌极易发生早期转移、高度异质和耐药的生物学本质，亦提醒我们不可盲目止步于现有成就。CAPSTONE-1 研究虽然在全人群中取得了阳性结果，但生存曲线在前数个月内依然存在明显的交叉重合，提示仍有部分高危或特定转录型的患者无法在一线免疫联合方案中获益[1]。这进一步阻碍了小细胞肺癌领域治疗红利的普惠，也突显了小细胞肺癌领域探索特异性生物标志物（如寻找可预测免疫获益的转录亚型、肿瘤突变负荷 TMB 以及微环境细胞亚群演变）的迫切性。未来，这一领域的焦点必将从“全人群粗放式覆盖”向“基于分子分型的精准分流”演进，例如根据小细胞肺癌的四个核心转录因子分型或炎性微环境状态，提供更为精细的个体化一线联合策略。
总体而言，对于我国广大医药从业者和临床医生，阿得贝利单抗在 ES-SCLC 一线展现出的非凡实力[1]，标志着我国在该高难领域大分子生物药自研的成熟。它证明我们完全能够依靠高度契合中国临床国情、且兼顾优良安全性与耐受性的自主研发大分子药物，在不额外增加临床毒性管理难度的前提下，实现世界一流的生存重构。随着未来多靶点联合治疗的发展和真实世界多中心数据的进一步沉淀，广泛期小细胞肺癌将真正从一种“绝望型快速进展肿瘤”向“可管可控的慢性期病程”转变。
参考文献
[1] Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-747.
[2] Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2049-2058.
[3] Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939.
[4] Wang BC, Fu C, Lin GH. The efficacy of adebrelimab compared with durvalumab and atezolizumab in untreated extensive-stage small-cell lung cancer: a survival analysis of reconstructed patient-level data. Front Immunol. 2023;14:1185577.
[5] Jiang L, Wen J, Xu S, et al. Adebrelimab-based regimens as first-line treatment for ES-SCLC in specific populations: a real-world study in Chinese patients. Ther Adv Med Oncol. 2026;18:17588359261458300.
王雪冰发布于 21小时前
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