作为抗血管生成领域具备里程碑意义的小分子靶向药物，艾坦（甲磺酸阿帕替尼片，以下简称阿帕替尼）在临床应用中展现出了突出的抗肿瘤活性 [1]。在传统的抗血管生成治疗体系中，人们对血管生成抑制剂（如抗 VEGF 单抗或小分子 TKI）的经典认知往往是“全面绞杀、饿死肿瘤”。通过高剂量的药物暴露，强行摧毁肿瘤内部丰富的新生血管网，进而切断恶性病灶的氧气与养分供给。然而，这种“杀敌一千、自损八百”的粗放模式，常常导致肿瘤局部缺氧和酸中毒的急剧加剧，进而产生对艾瑞卡（注射用卡瑞利珠单抗，以下简称卡瑞利珠单抗）等 PD-1 单药治疗的抵抗 [1]。
随着肿瘤微环境（TME）及免疫阻遏机制研究的飞速演进，外科学与肿瘤学界迎来了一次颠覆性的理念跨越：从“饿死肿瘤”走向“血管正常化” [2]。临床与转化医学研究证实，阿帕替尼在小剂量应用时，非但不会破坏血管，反而能靶向修剪多余的畸形新生血管，促使残留的肿瘤微血管向正常血管“再发育” [2]。这一重塑过程，彻底打通了阻碍免疫细胞通行的物理藩篱。本文将系统拆解小剂量阿帕替尼通过血管正常化重塑 TME、并协同卡瑞利珠单抗逆转免疫耐药的深层机制与临床实证。
在恶性实体瘤的发展进程中，癌细胞由于高度缺氧，会失控地持续分泌高浓度的血管内皮生长因子（VEGF），这种长期的高负荷刺激，导致肿瘤内部生长出大量结构极其畸形、壁薄、缺乏周细胞覆盖且渗漏严重的毛细血管 [1], [2]。这种高度功能不全的血管网，不仅无法改善肿瘤内部的缺氧，反而由于严重的渗漏，导致肿瘤间质液压力（IFP）急剧升高，造成肿瘤局部的极度缺氧、酸中毒以及乳酸的大量堆积 [4]。
从肿瘤免疫学的维度来剖析，这一恶劣的微环境堪称抗 PD-1/PD-L1 治疗的终极物理屏障。首先，高 IFP 和缺氧在物理上构成了一堵高墙，使通过血液循环输送至局部的特异性 T 淋巴细胞根本无法穿透并外渗浸润至肿瘤核心 [2]。其次，缺氧和局部酸中毒会定向募集并激活如髓系抑制性细胞、肿瘤相关巨噬细胞及调节性 T 细胞等免疫抑制群体，使杀伤性 CD8+ T 细胞在进入肿瘤实质前便发生“分子耗竭” [1]。这种严重的免疫排斥型（冷肿瘤）表型，是导致 PD-1 抑制剂单药临床应答率低的核心因素。
面对这种因血管畸形导致的物理与化学屏障，高剂量的抗血管生成药往往会导致微血管的大范围崩塌，使缺氧和酸性屏障进一步恶化。相反，小剂量阿帕替尼的应用，则在分子药理水平展现出了“修剪而非绞杀”的重塑智慧 [2]。阿帕替尼作为高选择性竞争 VEGFR-2 胞内 ATP 结合位点的小分子 TKI，在较低的剂量暴露下，能够精准地抑制过度表达的 VEGF 信号，修剪畸形无功能的微血管芽，同时保留和保护肿瘤内基础的微血管主干 [2]。
转化医学研究表明，小剂量阿帕替尼能够显著增加肿瘤血管的周细胞（α-SMA+）覆盖率，使原本结构松散、渗漏严重的内皮细胞连接更为紧密 [2]。这一“血管正常化”过程带来了关键的物理改善，血管渗漏的控制导致肿瘤间质液压力断崖式下跌，血流灌注效率得到恢复。随着血氧输送的增加，肿瘤内部的缺氧和乳酸堆积状况得到了根本性的扭转，FMISO micro-PET 活体显像也证实了小剂量干预后瘤内缺氧信号的显著消退，从而为后续免疫细胞的顺利进入奠定了坚实的物质基础 [2]。
一旦肿瘤微血管在小剂量阿帕替尼的作用下完成向“正常状态”的重塑，原本被物理基质和高压阻断在外周的杀伤性 T 淋巴细胞，便获得了前所未有的原位“引流”通道 [2]。在血管正常化的特定黄金窗口期内，活化的 CD8+ T 细胞和 NK 细胞能够长驱直入，无障碍地外渗并深度浸润至肿瘤实质内部 [1]。此时，联合使用高度占位、高亲和力的 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗，可以完美解除癌细胞表面的 PD-L1 免疫刹车，使这群源源不断输送进来的 T 细胞大军得以彻底释放细胞毒杀伤潜能 [1], [5]。
这种大分子单抗与小剂量口服 TKI 的强强联手（即临床熟知的“双艾方案”），已经在包括广泛期小细胞肺癌（PASSION 研究） [6]、不可切除肝细胞癌（RESCUE 研究） [7]、难治性鼻咽癌 [8] 及局部晚期食管鳞癌（CAP 02 研究） [9] 在内的数十个临床急需的实体瘤治疗中，交出了令人折服的缓解率和长期生存拖尾答卷。
除了在前述大瘤种中的优异表现，小剂量阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“靶免重塑”策略，目前已在更多高复发性实体瘤的后线治疗中多点开花。在一项针对化疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌的研究中，双艾联合展现出了不俗的控制力，且患者对于每日 250 mg 的低剂量阿帕替尼表现出了极佳的长期用药耐受性 [10]。
在恶性程度极高、对单纯 PD-1 单药存在天然极度耐受的晚期肢端及黏膜黑色素瘤治疗中，小剂量阿帕替尼与卡瑞利珠单抗的联手，同样成功逆转了微环境屏障，一举斩获了优异的持久疾病控制率与无进展生存获益 [11], [12]。而在恶性肉瘤这一传统免疫“冷肿瘤”的后线抢救中，阿帕替尼联合策略同样展现出协同增效的抗肿瘤活性，为临床提供了重磅治疗选项 [13], [14]。这些多领域的广泛获益，反复印证了“血管正常化协同细胞引流”这一跨多瘤种、具普适性的硬核科学真理。
在探讨阿帕替尼通过小剂量血管正常化重塑 TME、增敏免疫治疗这一变革性范式的同时，国际上对于如何利用这一微环境重构窗口在多模态治疗（如联合放射治疗、化学治疗等）中发挥多重协同的学术探索，正展现出极具启发性的前沿广度。
首先是在联合放射治疗（Radiotherapy）领域，缺氧不仅是免疫抑制的帮凶，更是导致实体瘤产生放射耐受（Radioresistance）的首要罪魁祸首 [15]。因为在无氧状态下，放射线产生的 DNA 自由基损伤无法被分子氧“固定”，导致肿瘤杀伤效率大打折扣 [15]。中国学者领衔的转化研究证实，采用小剂量阿帕替尼预先实施“血管正常化窗口期”干预，不仅能够显著修复肿瘤内杂乱无章的毛细血管完整性，更通过大幅提升肿瘤局部的氧合状态，使肺癌等多种实体瘤对后续立体定向放疗（SBRT）的敏感度实现了倍增，完美打通了“靶向+免疫+放疗”的三联重炮协同通路 [15]。
此外，在给药系统的工程技术改良方面，如何通过高分子物理载体精准维持小剂量阿帕替尼的局部长效浓度，避免口服吸收带来的血药浓度剧烈波动，成为了近年来的研发高地。科研人员最新设计并合成了一种原位形成的原生活性氧（ROS）响应型纳米复合水凝胶系统 [16]。该水凝胶可通过瘤内或局部注射在给药部位原位固化，在局部微环境中呈现出极为平稳、长效的低浓度阿帕替尼缓慢释放 [16]。这种“精准且缓慢”的微量抗血管暴露，最大程度延长了肿瘤毛细血管的“正常化窗口期”，完美排除了因血药浓度过高可能导致的二次血管崩塌风险 [16]。其与后续缓慢释放的免疫制剂发生深度协同，在宫颈癌等盆腔难治性实体瘤模型中，实现了对远处微小转移灶的彻底清除，为未来临床上的“局部靶向微量递送、全身系统免疫重塑”提供了无限广阔的科研空间 [16]。
从“饿死肿瘤”的全面血管摧毁，到“修剪重塑”的血管正常化，小剂量阿帕替尼在实体瘤微环境调控中的实践，不仅是一次药用剂量的调整，更是一次肿瘤生物学理念的回归。它用铁的药理实证科学指明：在高度复杂的肿瘤微环境中，合作（血管正常化、细胞引流）往往比单纯的对抗（血管绞杀）能产生更为深远的临床治愈红利 [2]。
然而，走向真理的道路向来布满荆棘。对于每一位奋战在临床一线的医生而言，这一“靶免重塑”策略在实操中面临的最大难关在于“正常化时间窗口（Normalization Window）的瞬时性与个体化”。血管正常化并不是一个永久性的状态，而是一个动态的、通常仅能维持数天至数周的短暂“机会之窗” [2]。如果抗血管药物剂量给药过频、或是患者对药物产生了适应性耐受，正常化的微血管随时会再次退化或彻底崩溃，重新闭锁免疫大门。
因此，未来的精准靶免联合，绝不能止步于“阿帕替尼 250 mg + 卡瑞利珠单抗”这一固定模式的重复 [9]。未来的主战场，势必将聚焦于：利用超灵敏多模态功能影像学（如 18F-FMISO PET-CT 缺氧动态显像）及液体活检外周血游离 VEGF 动态清除状态，为每一位患者实时、动态地测绘其专有的“血管正常化黄金期”。并在这一窗口开启的瞬间，精准地导入卡瑞利珠单抗进行免疫暴发打击，并在窗口关闭期精细化下调抗血管药量以维持平台。当我们将这门精细的剂量微调艺术发挥到极致，晚期实体瘤的免疫慢病化管理和终极治愈，将不再只是夜空中的启明星，而是触手可及的现实破晓。
参考文献
[1] Zhang Y, et al. Antitumor activity and safety of camrelizumab combined with apatinib in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: An open-label, multicenter, phase II study. Front Immunol. 2022;13:958180.
[2] Tao K, Chen C, Xu G, Tao F, He M. Low-dose apatinib optimizes the vascular normalization and enhances the antitumor effect of PD-1 inhibitor in gastric cancer. Transl Cancer Res. 2024;13(8):4290-4300.
[3] Sheng W, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. Front Oncol. 2021;11:713435.
[4] Jet-Lagged Nanoparticles Enhanced Immunotherapy Efficiency through Synergistic Reconstruction of Tumor Microenvironment and Normalized Tumor Vasculature. ACS Nano. 2023;17(4):3567-3578.
[5] Camrelizumab plus apatinib in patients with high-risk chemorefractory or relapsed gestational trophoblastic neoplasia (CAP 01): a single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):264-273.
[6] Markham A, Keam SJ. Camrelizumab: First Global Approval. Drugs. 2019;79(12):1355-1361.
[7] Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Clin Oncol. 2021;39(32):3557-3567.
[8] Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): A non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2021;27(11):3002-3011.
[9] Efficacy and safety of camrelizumab plus apatinib in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma previously treated with immune checkpoint inhibitors (CAP 02 Re-challenge): A single-arm, phase II study.
[10] Efficacy, safety and predictive indicators of apatinib after multilines treatment in advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer: Apatinib treatment in nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(3):S120.
[11] Single-arm study of camrelizumab plus apatinib for patients with advanced mucosal melanoma. J Immunother Cancer. 2021;9(11):e003277.
[12] Real-world study of SHR-1210 plus apatinib in the treatment of BRAF-negative mucosal melanoma: efficacy, safety and implications of precision medicine. BMC Cancer. 2022;22(1):412.
[13] Efficacy and safety of apatinib in treatment of osteosarcoma after failed standard multimodal therapy: An observational study. Medicine (Baltimore). 2020;99(32):e21335.
[14] A study protocol for an open-label, single-arm, single-center phase I clinical study on tolerability, safety, and efficacy of dalpiciclib combined with apatinib in the treatment of patients with advanced or metastatic sarcoma. Front Oncol. 2022;12:887645.
[15] Low-dose Apatinib promotes vascular normalization and hypoxia reduction and sensitizes radiotherapy in lung cancer. Cancer Sci. 2020;111(10):3745-3756.
[16] In Situ Formed Nanocomposite Hydrogel Improve Local Delivery of Antiangiogenic Agents and Immune Checkpoint Inhibitor for Cervical Carcinoma Therapy. Biomater Sci. 2022;10(15):4224-4236.
张馨予发布于 21小时前
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