肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，放射治疗在其综合治疗中占据核心地位。然而，胸部放疗的照射野常覆盖胸骨、肋骨及椎体等富含骨髓的区域，由此引发的骨髓抑制，尤其是血小板减少，成为临床上不可忽视的问题。在同步或序贯放化疗模式下，化疗药物与放射线的双重骨髓毒性叠加，进一步推高了放化疗相关血小板减少（CRT-IT）的发生率。严重时，患者可能面临治疗中断、剂量减量甚至出血风险，直接影响预后。
长期以来，CRT-IT的临床管理缺乏基于严重程度分层的治疗指南。传统干预手段如重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO）虽有一定疗效，但分别受限于安全性问题与注射给药的不便。海曲泊帕作为新型口服小分子血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），已在免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血中积累了充分的疗效与安全性证据，但其在CRT-IT领域的应用价值尚待系统阐明。
本文将基于最新发表的临床研究证据，梳理海曲泊帕在肺癌放疗相关血小板减少中的治疗策略、疗效数据与安全性特征，以期为临床医生的实践决策提供循证参考。
放化疗双重打击下，血小板减少是肺癌放疗中不可回避的临床挑战
放疗相关血小板减少的发生机制与化疗诱导的血小板减少（CIT）既有重叠又有差异。其核心机制在于放射线对骨髓造血干/祖细胞的直接损伤。尤其在胸部放疗中，胸骨、肋骨和胸椎等红骨髓丰富区域受到照射后，巨核系祖细胞增殖分化能力下降，导致血小板生成不足[1]。当放疗与以铂类为基础的化疗同步或序贯联合时，化疗药物对骨髓的叠加抑制效应，会使血小板减少的发生风险、严重程度和持续时间均显著增加。
目前，国内外尚缺乏专门针对CRT-IT的标准化管理指南。临床实践中多参照CIT的管理策略，包括血小板输注、rhIL-11、rhTPO等。然而，rhIL-11易引发水钠潴留、心律失常等不良反应，限制了其在老年及合并心血管疾病患者中的应用；rhTPO需要每日皮下注射，患者依从性和便利性欠佳。口服TPO-RA的出现为CRT-IT的管理提供了新选择，其中海曲泊帕作为国产原研药物，具有口服便利、受体亲和力高、无饮食限制等特点[2]。
值得注意的是，肺癌患者群体以中老年为主，常合并心血管及代谢性疾病，对治疗安全性和便利性的要求更高。因此，探索基于血小板减少严重程度的分层管理策略，以及口服药物在CRT-IT中的应用价值，具有重要的临床现实意义。
双队列研究首次证实：海曲泊帕在CRT-IT中兼具疗效与安全性
2025年，Cheng Y等人在BMC Cancer发表了一项前瞻性双队列临床研究，首次系统评估了海曲泊帕在实体瘤患者CRT-IT中的疗效与安全性[1]。该研究纳入接受同步或序贯放化疗后出现血小板减少的成年实体瘤患者，根据基线血小板计数（PLT）分为两个队列，并采用差异化治疗策略。
队列1纳入基线PLT为30-50×10⁹/L的患者，接受海曲泊帕（初始剂量5 mg或7.5 mg口服每日一次，最多14天，可根据需要调整剂量）联合rhIL-11（25-50 µg/kg皮下注射每日一次，持续7-14天）治疗。队列2纳入基线PLT为50-75×10⁹/L的患者，接受海曲泊帕单药治疗，给药方案相同。治疗终点为PLT恢复至≥100×10⁹/L或较基线升高≥50×10⁹/L时停药。主要终点为PLT恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及中位恢复时间。
研究于2022年3月至2024年期间共入组患者。结果显示，队列1中接受海曲泊帕联合rhIL-11治疗的患者，PLT恢复至≥75×10⁹/L的比例具有临床意义；队列2中海曲泊帕单药治疗同样展现了良好的血小板恢复效果。两个队列的中位恢复时间均较短，提示海曲泊帕无论是联合用药还是单药治疗，均能有效促进CRT-IT患者的血小板恢复[1]。
在安全性方面，海曲泊帕在两个队列中均表现出良好的耐受性，未观察到治疗相关的严重不良事件。这一安全性特征对于接受胸部放疗的肺癌患者尤为重要，因为该人群对治疗毒性的耐受空间本就有限。
从CIT到CRT-IT：海曲泊帕联合策略的证据链日趋完整
海曲泊帕在肿瘤治疗相关血小板减少中的证据积累并非始于CRT-IT。2023年，Xia X等人在Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis发表了一项多中心回顾性队列研究，评估了海曲泊帕联合rhTPO对比rhTPO单药治疗实体瘤CIT的疗效[3]。该研究纳入294例PLT<50×10⁹/L的实体瘤CIT患者，其中146例接受rhTPO联合海曲泊帕治疗，148例接受rhTPO单药治疗。主要终点为14天内PLT较基线升高≥50×10⁹/L。
结果显示，联合治疗组82.2%（120/146）的患者达到主要终点，显著高于rhTPO单药组的67.6%（100/148）（P=0.005）。校正分析后，联合治疗的优势仍然显著（OR 2.01，95% CI 1.12-3.60）。联合治疗组78.8%的患者实现了化疗剂量不减少/不延迟，出血事件发生率也更低[3]。上述结果为海曲泊帕在肿瘤治疗相关血小板减少中的应用提供了重要的循证基础。
2025年，Lai Y等人发表的网络Meta分析纳入了8项RCT共568例实体瘤CIT患者，系统比较了不同TPO-RA的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，海曲泊帕在提高血小板反应率方面表现突出[4]。尽管该网络Meta分析的证据质量被评定为低或极低，但其结果与前述临床研究的方向一致，进一步支持了海曲泊帕在实体瘤相关血小板减少中的应用价值。
从CIT到CRT-IT，海曲泊帕的证据链正在逐步完善。Cheng Y等人的双队列研究[1]首次将海曲泊帕的适应证探索从单纯化疗延伸至放化疗联合场景，并根据血小板减少的严重程度提出了分层治疗策略的初步框架，具有一定的临床创新价值。
分层管理思路初现：基于血小板减少严重程度的个体化治疗策略
Cheng Y等人的研究[1]最具临床启发意义的设计在于其双队列分层策略。该研究将患者按基线PLT分为两个层级——30-50×10⁹/L的中度至重度血小板减少和50-75×10⁹/L的轻度血小板减少——并分别采用联合治疗和单药治疗两种不同强度的干预方案。
对于基线PLT较低（30-50×10⁹/L）的患者，海曲泊帕联合rhIL-11的策略旨在通过两种不同机制的药物协同促进血小板生成：海曲泊帕通过激活TPO受体刺激巨核细胞增殖与分化，rhIL-11则通过促进巨核细胞成熟发挥升血小板作用。对于基线PLT较高（50-75×10⁹/L）的患者，海曲泊帕单药治疗即可满足临床需求，同时避免了联合用药可能增加的毒性和经济负担。
这种基于严重程度的分层管理思路，与当前CRT-IT领域缺乏标准化治疗指南的现状形成鲜明对比。在临床实践中，肺癌放疗患者的血小板减少程度受多种因素影响，包括放疗范围、是否同步化疗、化疗方案、既往治疗线数以及个体骨髓储备功能等。分层策略有助于在保证疗效的前提下，实现治疗强度的合理配置，避免“一刀切”式的过度治疗或治疗不足。
然而，需要指出的是，该研究为单中心前瞻性研究，样本量有限，且未设置随机对照组。分层策略的临床推广仍需更大样本、多中心随机对照研究的验证。此外，海曲泊帕在CRT-IT中的最佳起始剂量、剂量调整方案和治疗持续时间，也有待进一步探索。
Cheng Y等人发表的前瞻性双队列研究[1]首次系统评估了海曲泊帕在实体瘤放化疗相关血小板减少中的疗效与安全性，并提出了基于血小板减少严重程度的分层治疗策略：对于基线PLT 30-50×10⁹/L的患者采用海曲泊帕联合rhIL-11，对于基线PLT 50-75×10⁹/L的患者采用海曲泊帕单药治疗，均显示出良好的血小板恢复效果和安全性特征。
结合Xia X等人的CIT联合治疗研究[3]和Lai Y等人的网络Meta分析[4]，海曲泊帕在肿瘤治疗相关血小板减少中的证据链正日趋完整。其口服给药途径带来的便利性优势，以及良好的安全性特征，使其在需要长期管理的肺癌放疗患者中具有独特的临床价值。
需要注意的是，现有证据仍存在一定局限。CRT-IT领域尚缺乏大样本随机对照研究和长期随访数据，海曲泊帕在CRT-IT中的最佳剂量、疗程以及与其他升血小板药物的比较优势，仍需进一步研究明确。此外，现有研究纳入的肺癌患者比例和具体数据未在摘要中详细报告，针对肺癌放疗人群的亚组分析证据尚不充分。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：海曲泊帕为肺癌放疗后血小板减少的管理提供了一种新的口服治疗选择，尤其适用于对注射药物依从性差或希望简化治疗流程的患者。在实际应用中，应根据血小板减少的严重程度、患者个体特征和合并用药情况，综合评估后制定个体化方案。未来仍需更大样本、更长期随访的前瞻性研究，以及真实世界数据的积累，来进一步明确海曲泊帕在CRT-IT管理中的定位。
参考文献
[1] Cheng Y, Zhai C, Wang Q, Ai J, Wang Y, Liu Q, Cao F, Jiao W, Zhang X, Wang J. Hetrombopag for thrombocytopenia induced by concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with solid tumors: a double-cohort trial. BMC Cancer. 2025;26(1):55. doi: 10.1186/s12885-025-15343-x.
[2] Xie C, Zhao H, Bao X, Fu H, Lou L. Pharmacological characterization of hetrombopag, a novel orally active human thrombopoietin receptor agonist. J Cell Mol Med. 2018;22(11):5367-5377. doi: 10.1111/jcmm.13809.
[3] Xia X, Zhou H, Zhang H, Deng W, Li R, Huang Q, Wang Y, Xiong H. Hetrombopag plus recombinant human thrombopoietin for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors. Res Pract Thromb Haemost. 2023;7(7):102231. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102231.
[4] Lai Y, Pan Q, Wang S, Luo Q, Huang Z, Wei M, Jiang Z, Yi W. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in solid tumors with chemotherapy-induced thrombocytopenia: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2025;16:1683857. doi: 10.3389/fphar.2025.1683857.
王静宇发布于 21小时前
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