过去二十余年间，同步放化疗（CRT）一直是局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗方案。然而，一个不容忽视的临床现实是：30%-40%的患者在治疗后5年内仍会面临复发或进展[1]。尤其是FIGO 2014分期为IB2-IIB伴淋巴结阳性或III-IVA期的患者，这一风险更为突出。如何在标准CRT基础上进一步降低复发率、延长生存期，始终是妇科肿瘤领域亟待解决的核心难题。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在持续性、复发或转移性宫颈癌中已展现出确切疗效。与此同时，放疗本身具备的免疫调节效应——包括促进肿瘤抗原释放、增强抗原呈递以及上调PD-L1表达——为CRT与免疫治疗的联合提供了坚实的生物学基础。从早期的单臂探索性研究到全球多中心III期随机对照试验，多项关键临床证据相继公布，正在深刻重塑LACC的治疗格局。
本文将围绕KEYNOTE-A18、CALLA、NICOL、TRACE等代表性临床研究，系统梳理放疗联合免疫治疗在局部晚期宫颈癌中的循证进展，剖析不同研究结果带来的启示，并探讨这一新范式对日常临床实践的意义及尚待解答的问题。
自20世纪末被确立为标准方案以来，以顺铂为基础的同步放化疗联合近距离放疗一直是各大指南的I类推荐。但不可否认的是，该方案的疗效提升已触及瓶颈。KEYNOTE-A18研究的背景数据显示，在高风险LACC人群中，单纯接受CRT的2年无进展生存（PFS）率约为68%-70%[1]，这意味着近三分之一的患者在2年内即面临疾病进展的风险。
从肿瘤生物学机制来看，HPV感染作为宫颈癌的主要致病因素，通过多种途径塑造了免疫抑制性的肿瘤微环境。HPV E6/E7癌蛋白不仅驱动细胞增殖，还通过上调PD-L1表达、招募调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）等方式促进免疫逃逸[6]。放疗虽然能够诱导免疫原性细胞死亡并促进肿瘤抗原交叉呈递，但同时也会上调肿瘤细胞及微环境中PD-L1的表达，从而形成一种“自限性”的免疫激活状态。这种机制上的矛盾，恰恰为PD-1/PD-L1抑制剂的介入创造了治疗窗口[6][7]。
由此可见，CRT联合免疫治疗并非简单的药物叠加，而是基于明确的协同逻辑：放疗负责“点燃”免疫应答，而免疫检查点抑制剂则“解除刹车”。两者的结合有望将放疗激发的局部免疫效应转化为持久的全身抗肿瘤反应。
KEYNOTE-A18：首次证实OS获益的III期研究
2024年发表的KEYNOTE-A18研究，是目前该领域最具里程碑意义的循证医学证据。这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（ENGOT-cx11/GOG-3047）在全球30个国家的176个中心开展，共纳入1060例新诊断的高风险LACC患者（FIGO 2014 IB2-IIB伴淋巴结阳性，或III-IVA期无论淋巴结状态）[1][2]。
在具体设计上，患者按1:1比例随机接受帕博利珠单抗（200mg Q3W，5个周期）或安慰剂联合CRT（顺铂40mg/m² QW×5周+外照射+近距离放疗），随后继续以帕博利珠单抗（400mg Q6W）或安慰剂维持治疗15个周期。研究的主要终点设定为PFS和总生存（OS）。
首次中期分析即达到了PFS主要终点：与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险降低了30%（HR 0.70，95%CI 0.55-0.89，P=0.0020），两组均未达到中位PFS[1]。2024年的第二次中期分析进一步公布了OS数据：帕博利珠单抗组显示出统计学显著且具有临床意义的OS改善（HR 0.67，95%CI 0.50-0.90，P=0.0040），两组的36个月OS率分别为82.6% vs 74.8%[2]。
值得注意的是，KEYNOTE-A18观察到的PFS获益在各预设亚组中保持了高度一致性，涵盖不同的FIGO分期、放疗技术（IMRT/VMAT vs 非IMRT/VMAT）以及组织学类型。安全性方面，帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件的发生率与安慰剂组相当，未提示新的安全性信号[1][2]。此外，患者报告结局（PRO）分析也表明，两组在总体健康状态、生活质量及躯体功能等方面未见有意义的差异，提示加入帕博利珠单抗并未显著增加患者的症状负担[7]。
在KEYNOTE-A18取得阳性结果之前，2023年公布的CALLA研究曾引发广泛关注。这同样是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合CRT用于LACC的疗效，共入组770例患者[3]。
然而，CALLA研究未能达到主要终点：度伐利尤单抗组与安慰剂组相比，PFS的HR为0.84（95%CI 0.65-1.08，P=0.174），两组的中位PFS均未达到，结果未达到统计学显著性[3]。这一阴性结果与KEYNOTE-A18形成了鲜明对比，也促使学界深入探讨两项研究产生差异的潜在原因。
仔细审视研究设计可以发现，两者存在几项关键差异。首先，CALLA采用的是FIGO 2009分期标准，而KEYNOTE-A18使用FIGO 2014标准，后者对淋巴结状态的评估更为精准，可能直接影响了人群的风险分层。其次，CALLA中度伐利尤单抗的给药方案为1500mg Q4W；相比之下，KEYNOTE-A18中帕博利珠单抗分为联合阶段（200mg Q3W）和维持阶段（400mg Q6W），两者不仅在靶点上不同（PD-L1 vs PD-1），给药密度也存在差异。此外，CALLA并未基于PD-L1表达状态筛选患者，而其事后分析提示，PD-L1阳性亚组可能从中获益更为明显[3]。
CALLA的结果提醒我们，并非所有免疫检查点抑制剂与CRT的联合都能自然转化为临床获益。药物的选择、给药时机以及患者筛选策略，都可能深刻影响最终结局。该研究后续开展的ctDNA分析进一步揭示了LACC的分子异质性——基线ctDNA检出率高达98.9%，且其动态变化与复发风险密切相关[3]。这意味着，未来或许需要借助生物标志物来实现更精准的患者分层。
从早期探索到中国证据：NICOL与TRACE的启示
除大型III期研究外，多项早期临床试验也为CRT联合免疫治疗提供了重要的概念验证与方案探索依据。
NICOL是一项在法国开展的I期试验，评估了纳武利尤单抗联合CRT用于16例LACC患者的安全性和初步疗效。结果显示，总体缓解率（ORR）达93.8%（95%CI 69.8%-99.8%），2年PFS率为75%（95%CI 56.5%-99.5%）[4]。该研究还进行了深入的免疫学分析，发现无进展患者基线时肿瘤浸润EMRA CD4+ T细胞上PD-1表达水平更高，肿瘤相关巨噬细胞上ICOS-L表达也更高；相反，进展患者则表现为PD-L1表达增强[4]。这些微观层面的发现，为理解免疫联合放疗的应答机制提供了有价值的线索。
来自中国的TRACE研究则是一项单臂I/II期试验，评估了特瑞普利单抗联合根治性CRT用于22例局部晚期宫颈鳞癌患者的疗效。研究结果令人瞩目：ORR达100%，在中位随访31.8个月时，2年PFS率为81.8%，2年局部控制率和局部区域控制率均表现优异[5]。安全性方面，≥3级不良事件发生率为50%（11/22），未观察到5级不良事件[5]。尽管样本量有限且采用单臂设计，TRACE研究依然为中国人群提供了宝贵的初步数据，提示PD-1抑制剂联合CRT在亚洲LACC患者中具有可观的应用前景。
KEYNOTE-A18的阳性结果已推动NCCN指南将帕博利珠单抗联合CRT纳入高风险LACC的治疗推荐，标志着局部晚期宫颈癌正式迈入“免疫+放化疗”时代。但在新范式逐步建立的过程中，一系列临床问题仍有待厘清。
最佳联合策略尚未统一。 CALLA的阴性结果提示，PD-1与PD-L1抑制剂在联合CRT时可能存在疗效差异，但这一假设尚需头对头研究加以验证。同时，关于免疫治疗的介入时机——究竟是同步联合CRT、序贯维持，还是两者兼顾——目前主要依赖于KEYNOTE-A18的成功模式，其他时序安排的优劣仍不明确。
生物标志物的角色有待明确。 尽管KEYNOTE-A18在全人群（无论PD-L1表达状态）中均观察到了获益，但CALLA的事后分析却提示PD-L1表达可能影响疗效。ctDNA作为新兴的疗效预测与复发监测工具，在CALLA的探索性分析中展现出了潜力[3]，但其真正的临床应用价值仍需前瞻性研究来验证。
长期安全性和成本效益需要关注。 帕博利珠单抗维持治疗长达15个周期（约1年）。虽然KEYNOTE-A18的PRO数据显示患者生活质量未受显著影响，但免疫相关不良事件的长期风险以及随之而来的经济毒性，仍需在真实世界中进行持续追踪与评估。
中国人群的数据积累仍显不足。 TRACE研究虽然带来了令人鼓舞的初步结果，但样本量仅为22例。考虑到中国LACC患者基数庞大，亟需更大规模的前瞻性研究来充分验证免疫联合CRT在中国人群中的疗效与安全性。
KEYNOTE-A18研究以高等级证据确立了帕博利珠单抗联合CRT在高风险局部晚期宫颈癌中的PFS与OS双重获益，这是该领域二十余年来首次在标准CRT基础上实现生存突破的III期研究。与之相对，CALLA研究的阴性结果则从另一个侧面揭示了联合方案的复杂性——药物选择、患者筛选以及生物标志物策略均可能对最终结局产生深远影响。而NICOL和TRACE等早期探索，则为这一联合策略提供了机制层面的洞察与特定人群的初步验证。
对于临床医生而言，当前的合理认知是：针对新诊断的高风险LACC患者（FIGO 2014 IB2-IIB伴淋巴结阳性或III-IVA期），帕博利珠单抗联合CRT并序贯维持治疗已成为新的标准选择之一。但在实际推广过程中，仍需结合患者个体特征、PD-L1表达状态、医疗资源可及性及经济承受能力进行综合权衡。
现有证据的局限性同样值得正视。CALLA的结果提示PD-L1抑制剂在该场景下的定位尚需更多数据支撑；免疫治疗的最佳疗程、长期生存获益的持久性，以及在不同组织学和分子亚型中的差异化疗效，均有待进一步探索。展望未来，基于生物标志物的精准分层、ctDNA指导的动态监测，以及新型联合方案（如双免疫检查点抑制、免疫联合抗血管生成等）的持续研发，有望推动局部晚期宫颈癌的治疗从“一刀切”模式稳步迈向更加个体化的精准免疫放疗时代。
参考文献
[1] Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;403(10434):1341-1350.
[2] Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;404(10460):1321-1332.
[3] Monk BJ, Toita T, Wu X, et al. Durvalumab versus placebo with chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer (CALLA): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1334-1348.
[4] Rodrigues M, Vanoni G, Loap P, et al. Nivolumab plus chemoradiotherapy in locally-advanced cervical cancer: the NICOL phase 1 trial. Nat Commun. 2023;14(1):3698.
[5] Ou D, Cai R, Qi WX, et al. Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy for locally advanced cervical squamous cell carcinoma patients (TRACE): A single-arm, phase I/II trial. Cancer Immunol Immunother. 2024;73(12):244.
[6] Dyer BA, Zamarin D, Eskandar RN, Mayadev JM. Role of Immunotherapy in the Management of Locally Advanced and Recurrent/Metastatic Cervical Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(1):91-97.
[7] Kouhen F, El Ghanmi A, Inghaoun H, et al. The promise of PD1/PDL1 targeted immunotherapy in locally advanced cervical cancer: a game-changer for patients outcome? Front Immunol. 2025;16:1573576.
曹云发布于 22小时前
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