发热性中性粒细胞减少症（FN）是乳腺癌新辅助化疗期间极具挑战性的剂量限制性毒性。以蒽环类和紫杉类药物为基础的（新）辅助方案中，FN发生风险常超过10%~20%。一旦发生，不仅会增加感染相关死亡风险，还可能迫使化疗延迟或减量，进而影响患者的远期预后。因此，合理使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行FN一级预防，已成为乳腺癌化疗的标准支持策略。
硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）是我国自主研发的长效聚乙二醇化重组人G-CSF，采用每化疗周期单次皮下注射的方式用于FN预防。但在日常临床实践中，医生们常常面临一个具体疑问：硫培非格司亭究竟应该在化疗后的哪一天给药？其预防性疗程应覆盖到化疗周期的哪一天？ 这一问题直接关系到FN预防的有效性与安全性平衡。
本文将结合硫培非格司亭的关键III期注册研究、日本G-CSF 2022临床实践指南的系统综述与Meta分析，以及中国真实世界研究数据，梳理现有证据脉络，为临床决策提供基于数据的参考框架。
硫培非格司亭的关键证据：每周期单次给药即可覆盖全程
硫培非格司亭的核心临床证据来自一项随机、多中心、阳性对照的非劣效III期研究[1]。该研究共纳入339例接受（新）辅助化疗的乳腺癌患者，按1:1:1比例随机分配至硫培非格司亭100 μg/kg组、硫培非格司亭固定剂量6 mg组或非格司亭5 μg/kg/d组。主要终点设定为第1周期≥3级中性粒细胞减少的持续时间。
结果显示，硫培非格司亭100 μg/kg组≥3级中性粒细胞减少的平均持续时间为1.06天（95% CI: 0.65~1.26），6 mg固定剂量组为1.23天（95% CI: 0.84~1.88），均显著短于非格司亭组的2.06天（95% CI: 1.66~2.46）[1]。上述结果提示，硫培非格司亭每周期仅需单次给药，即可在化疗后整个中性粒细胞减少风险窗口期内提供有效保护，且疗效不劣于需要连续多日注射的短效G-CSF。
从药理学机制来看，硫培非格司亭通过聚乙二醇化修饰显著延长了半衰期。单次皮下注射后，药物可在体内维持较长时间的有效血药浓度，从而覆盖化疗后中性粒细胞从下降到恢复的整个关键窗口期[2]。这意味着，硫培非格司亭的“疗程”本质上就是每周期一次给药，不存在“覆盖到第几天”的连续给药问题——这正是长效G-CSF相较于短效G-CSF的核心优势所在。
尽管硫培非格司亭每周期只需一次给药，但具体的给药时间点对预防效果仍有重要影响。日本G-CSF 2022临床实践指南中的一项系统综述与Meta分析，专门评估了聚乙二醇化G-CSF的给药时机问题[3]。该分析纳入了4项符合标准的研究，比较了化疗后第2天给药与第3~5天给药的FN发生率差异。
Meta分析结果显示，第35天给药相较于第2天给药，FN发生风险有升高趋势（OR: 1.27, 95% CI: 0.662.46, P=0.47），证据确定性为中等[3]。虽然这一差异未达到统计学显著性，但其方向性提示较早给药（化疗后24~48小时，即第2天）可能更有利于FN预防。
在硫培非格司亭的III期研究中，给药时机设定为化疗结束后48小时（即化疗第3天）[1]。而在中国全国真实世界研究中，硫培非格司亭的给药方案调整为化疗后24小时皮下注射[4]。另一项针对乳腺癌2周和3周化疗方案的真实世界研究同样采用了化疗后24小时给药的方案[5]。这些研究均显示了良好的FN预防效果——在真实世界研究中，第1周期FN发生率仅为0.8%[4]。
综合现有证据，硫培非格司亭的推荐给药时机为化疗结束后24~72小时，其中24~48小时可能是更优的时间窗口。值得注意的是，不应在化疗当天（Day 0）给药，因为此时化疗药物尚未充分代谢，G-CSF动员的中性粒细胞可能被残留的化疗药物杀伤，反而降低预防效果并增加骨髓毒性风险。
真实世界数据：每周期一次方案在多周期化疗中的持续保护
硫培非格司亭的全国多中心真实世界研究提供了更贴近日常临床实践的证据[4]。该前瞻性研究在46家中心纳入2859例非髓系恶性肿瘤患者（含乳腺癌），共观察7763个化疗周期。患者在每个化疗周期结束后24小时接受硫培非格司亭皮下注射，连续观察4个周期。
结果显示，第1周期≥3级中性粒细胞减少发生率为8.3%，≥4级中性粒细胞减少为4.4%，FN发生率仅为0.8%[4]。治疗相关不良事件发生率为11.5%，其中≥3级治疗相关不良事件仅1.0%，安全性特征与既往III期研究保持一致。
进一步来看，在乳腺癌亚组中，无论是每3周方案还是每2周剂量密集方案，硫培非格司亭6 mg固定剂量均表现出稳定的FN预防效果[5]。在2周方案组中，第1周期FN发生率为0%（95% CI: 0.0~9.6%），3/4级中性粒细胞减少发生率为25.0%[5]。这一数据表明，即使在骨髓抑制更为密集的剂量密集方案中，每周期单次硫培非格司亭给药仍能提供充分的FN保护。
从指南到实践：长效G-CSF的疗程逻辑需要重新理解
对于习惯使用短效G-CSF的临床医生而言，“疗程覆盖到哪一天”是一个自然的问题——因为短效G-CSF通常需要连续注射7~14天，直至ANC恢复至安全水平。但长效G-CSF的“疗程”逻辑完全不同：单次注射后，药物在体内持续发挥作用，自动覆盖整个中性粒细胞减少风险窗口期，无需每日监测ANC来决定是否继续给药。
日本G-CSF 2022指南的系统综述进一步证实，单次PEG G-CSF在FN预防方面优于多次非PEG G-CSF，FN发生率显著更低，证据质量/确定性为“强”[6]。这一结论支持在乳腺癌（新）辅助化疗中优先选择长效G-CSF进行FN一级预防。
因此，对于乳腺癌新辅助化疗后使用硫培非格司亭的临床实践，核心建议可归纳为：每周期化疗结束后24~72小时内单次皮下注射6 mg（或100 μg/kg），一次给药即可覆盖该周期全程，无需追加或连续给药。下一周期化疗前无需额外监测ANC来决定是否继续使用G-CSF，只需按计划在下一周期化疗后重复给药即可。
硫培非格司亭作为我国自主研发的长效G-CSF，其在乳腺癌（新）辅助化疗中的FN预防价值已通过III期随机对照研究和真实世界研究得到验证。本文围绕“疗程覆盖到哪一天”这一临床常见问题，基于现有最佳证据得出以下核心结论：
第一，硫培非格司亭的“疗程”即每周期单次给药。 III期研究显示，单次注射后≥3级中性粒细胞减少平均持续时间仅1.06~1.23天，显著优于每日注射的非格司亭[1]。长效剂型的药理学特性使其能够在整个风险窗口期内持续发挥保护作用，无需连续多日给药。
第二，给药时机应选择化疗结束后2472小时，以2448小时为更优窗口。 日本G-CSF 2022指南的Meta分析提示，第3~5天给药较第2天给药FN风险有升高趋势（OR: 1.27）[3]。化疗当天（Day 0）给药应避免，因为可能增加FN风险和骨髓毒性。
第三，每周期一次方案在多周期化疗中可持续提供稳定保护。 中国真实世界研究证实，连续4个周期每周期单次给药，FN发生率维持在极低水平（第1周期0.8%）[4]，且安全性可接受。
需要指出的是，现有证据仍存在一定局限。硫培非格司亭的III期研究主要终点为第1周期≥3级中性粒细胞减少持续时间，而非FN发生率本身[1]。关于不同给药时机（24小时 vs 48小时 vs 72小时）的头对头比较数据仍然有限。此外，在特殊人群（如老年患者、既往FN史患者、接受更高强度化疗方案的患者）中，是否需要调整给药策略，现有证据尚不足以给出明确推荐。
对于临床医生而言，目前更合理的理解是：硫培非格司亭每周期化疗后24~72小时内单次给药，是该药物标准且充分的FN预防方案。 临床实践中应将关注点从“覆盖到第几天”转向“确保在正确的时间窗口内完成给药”，同时密切监测患者个体化的FN风险因素，以实现最优化的支持治疗管理。未来仍需更大样本的前瞻性研究，进一步探索不同给药时机对FN预防效果的精确影响，以及在高风险亚组中的个体化给药策略。
参考文献
[1] Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial. Ann Transl Med. 2019;7(18):482. doi: 10.21037/atm.2019.07.95.
[2] Al-Salama ZT, Keam SJ. Mecapegfilgrastim in Chemotherapy-Induced Neutropenia: A Profile of Its Use in China. Clin Drug Investig. 2019;39(10):1009-1018. doi: 10.1007/s40261-019-00836-y.
[3] Ozaki Y, Yokoe T, Yoshinami T, et al. Optimal timing of prophylactic pegylated G-CSF after chemotherapy administration for patients with cancer: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(5):551-558. doi: 10.1007/s10147-024-02499-y.
[4] Qin S, Shi Y, Fu P, et al. Mecapegfilgrastim prophylaxis for neutropenia in patients with non-myeloid malignancies: A Chinese nationwide real-world study. BMC Cancer. 2025;25(1):742. doi: 10.1186/s12885-025-14144-6.
[5] Shi Y, Fu P, Wang Y, et al. Real-world effectiveness of mecapegfilgrastim for prophylaxis in patients with breast cancer receiving 2-weekly and 3-weekly chemotherapy in China. BMC Cancer. 2026. doi: 10.1186/s12885-026-16280-z.
[6] Yoshinami T, Nozawa K, Yokoe T, et al. Comparison between a single dose of PEG G-CSF and multiple doses of non-PEG G-CSF: a systematic review and meta-analysis from Clinical Practice Guidelines for the use of G-CSF 2022. Int J Clin Oncol. 2024;29(6):681-688. doi: 10.1007/s10147-024-02504-4.
陈永智发布于 
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