在全球恶性肿瘤谱中，胃癌位居第五。其中，约15%~20%的胃腺癌存在HER2过表达，使其成为最关键的治疗靶点之一。2010年，ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌中的一线标准地位，这一格局维持了十余年。近年来，随着免疫检查点抑制剂不断取得突破——特别是KEYNOTE-811研究将PD-1抑制剂帕博利珠单抗引入一线方案，加之新一代抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体的涌现，HER2阳性胃癌的治疗版图正经历深刻重塑。
面对这一变化，临床医生最关心的实践问题逐渐聚焦于：在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗中，曲妥珠单抗与免疫治疗该如何搭配？PD-L1表达水平是否直接决定免疫治疗的获益幅度？一旦一线进展，后续序贯策略又应如何布局？
本文将围绕ToGA、KEYNOTE-811等关键III期研究，梳理HER2阳性胃癌从“靶向+化疗”到“靶免化”四药联合的循证演进脉络，并结合最新数据，探讨基于PD-L1 CPS分层的个体化策略及后线治疗的排兵布阵逻辑。
从ToGA到KEYNOTE-811：十三年循证之路的两次跃迁
2010年发表的ToGA研究是HER2阳性胃癌治疗史上的里程碑。这项国际多中心、开放标签、III期随机对照试验共纳入594例HER2阳性（IHC 3+或FISH阳性）晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，按1:1随机分配至曲妥珠单抗联合化疗（顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨）组或单纯化疗组。结果显示，加入曲妥珠单抗后，中位总生存期（mOS）从11.1个月显著延长至13.8个月（HR 0.74，95% CI 0.60–0.91，P=0.0046），由此奠定了一线标准地位[1]。值得注意的是，在IHC 3+或IHC 2+/FISH阳性亚组中，mOS进一步延长至16.0个月（HR 0.65），提示HER2高表达人群的临床获益更为突出。
然而，在ToGA之后的十余年间，多项试图进一步优化一线HER2靶向治疗的探索均未获成功。无论是拉帕替尼（LOGiC研究）、帕妥珠单抗（JACOB研究），还是T-DM1（GATSBY研究），都没能在曲妥珠单抗基础上带来额外的生存改善。直到KEYNOTE-811研究公布结果，这一僵局才被真正打破。
KEYNOTE-811是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，共入组698例初治HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，1:1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗+化疗（氟尿嘧啶类+铂类）[2]。2021年的首次中期分析即显示，帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）显著优于安慰剂组（74.4% vs 51.9%，P=0.00006），FDA据此授予其加速批准[3]。2023年发表于《柳叶刀》的后续中期分析进一步证实了无进展生存期（PFS）获益（mPFS 10.0 vs 8.1个月，HR 0.72，P=0.0002），同时OS也呈现出改善趋势[2]。
最终OS分析结果更为成熟：帕博利珠单抗组mOS达20.0个月（95% CI 17.8–22.1），安慰剂组为16.8个月（95% CI 14.9–18.7），HR 0.80（95% CI 0.67–0.94），P=0.004[3]。上述结果提示，HER2阳性胃癌一线治疗已正式迈入“靶免化”四药联合时代。
KEYNOTE-811带来的最重要临床启示之一，是明确了PD-L1 CPS对免疫治疗获益的分层效应。在最终OS分析的探索性亚组中，整体生存获益几乎完全由PD-L1 CPS≥1的人群所驱动[3]。
具体来看，在PD-L1 CPS≥1亚组中，帕博利珠单抗组mOS为20.0个月，安慰剂组为15.7个月（HR 0.74，95% CI 0.61–0.90）；而在PD-L1 CPS<1亚组中，两组mOS几乎没有差异（HR接近1.0）。这一现象与CheckMate-649、KEYNOTE-859等HER2阴性胃癌一线免疫治疗研究中观察到的趋势一致，再次印证了PD-L1表达水平作为预测免疫检查点抑制剂获益核心生物标志物的价值。
基于上述证据，FDA于2025年3月将帕博利珠单抗的完全批准适应证限定为PD-L1 CPS≥1的HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者[3]。这一监管决策对临床实践具有直接指导意义：对于PD-L1 CPS<1的HER2阳性患者，曲妥珠单抗联合化疗仍是合理的一线选择，现有证据尚不支持常规加用PD-1抑制剂。
从机制层面理解，HER2阳性胃癌的免疫微环境具有一定独特性。HER2信号通路可通过上调PD-L1表达、促进免疫抑制性细胞浸润等方式参与肿瘤免疫逃逸，这为抗HER2治疗与免疫检查点抑制的协同作用提供了生物学基础。不过，当肿瘤本身缺乏PD-L1表达时，这种协同效应可能难以转化为实际的临床获益。
在HER2阳性胃癌一线“靶免化”联合治疗后，疾病进展时的后续选择同样经历了重大变革。长期以来，曲妥珠单抗耐药后的标准治疗以化疗为主，一直缺乏有效的HER2靶向序贯手段。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）的出现改变了这一局面。
DESTINY-Gastric01研究证实，在既往接受过≥2线治疗（包括曲妥珠单抗）的HER2阳性胃癌患者中，T-DXd相较于医生选择的化疗显著改善了ORR（51% vs 14%）和mOS（12.5 vs 8.4个月，HR 0.59）[4]。基于此，T-DXd已成为曲妥珠单抗经治患者的标准后线选择。
进入KEYNOTE-811时代后，一个新的临床疑问随之产生：若一线使用了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗，进展后T-DXd的疗效是否会受到影响？目前尚缺乏前瞻性数据回答这一问题。从机制推测，T-DXd的抗肿瘤活性主要依赖于通过HER2靶向递送高活性载荷，而非免疫介导杀伤，因此一线免疫治疗的暴露可能不会显著削弱其后线疗效。但这一假设仍需真实世界研究和前瞻性临床试验加以验证。
此外，双特异性抗体如zanidatamab也在HER2阳性胃癌一线治疗中展现出潜力。一项基于重建个体患者数据的汇总分析显示，zanidatamab联合替雷利珠单抗+化疗方案的mPFS达12.5个月，与帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案相比，疾病进展风险降低22%（HR 0.78，95% CI 0.62–0.99，P=0.042）[5]。这些新兴方案有望进一步丰富治疗选择，但目前仍缺乏头对头比较数据。
除了晚期领域，靶向与免疫治疗的联合在局部进展期HER2阳性胃癌的围手术期应用中也开始受到关注。KEYNOTE-585和MATTERHORN等研究已在HER2阴性人群中探索了化疗联合免疫检查点抑制剂的围手术期价值，但针对HER2阳性亚组的专门数据仍然有限。
近期发表的一项病例报告描述了1例HER2阳性（IHC 3+）、PD-L1 CPS=5的局部进展期胃食管结合部腺癌患者。该患者接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗新辅助治疗3周期后，术后病理达到完全缓解（pCR）[6]。这一案例提示，KEYNOTE-811确立的“靶免化”联合策略在围手术期可能同样具备潜在价值，但仍需更大规模的前瞻性研究予以验证。
目前尚无III期随机对照试验专门评估曲妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂在HER2阳性胃癌围手术期治疗中的疗效。因此在临床实践中，该策略的应用仍应限于临床研究框架内，或在多学科讨论后进行个体化决策。
过去十余年间，HER2阳性晚期胃癌的系统治疗完成了两次关键跃迁：ToGA研究确立了曲妥珠单抗联合化疗的一线标准，而KEYNOTE-811研究则在此基础上引入PD-1抑制剂，将mOS从16.8个月进一步提升至20.0个月，推动治疗模式迈入“靶免化”四药联合阶段。
不过，KEYNOTE-811的亚组分析清晰表明，上述OS获益主要由PD-L1 CPS≥1人群驱动。对于PD-L1 CPS<1的患者，曲妥珠单抗联合化疗依然是当前证据支持下的一线标准方案，常规加用免疫检查点抑制剂的获益尚不明确。这也提示临床，在HER2阳性胃癌中同步评估HER2状态与PD-L1 CPS是实现精准治疗的前提。
在一线进展后，T-DXd凭借DESTINY-Gastric01研究的突破性数据，已成为曲妥珠单抗经治患者的标准后线选择。与此同时，双特异性抗体等新一代HER2靶向药物正在积极布局一线，未来有望进一步改写现有格局。
当然，现有证据仍存在一定局限。例如，KEYNOTE-811中PD-L1 CPS<1亚组的样本量相对有限，相关结论有待更大规模数据验证；一线“靶免化”联合进展后，T-DXd等药物的最佳序贯路径尚缺前瞻性研究支持；围手术期靶免联合的证据也仍处于早期探索阶段。
综合来看，当前较为合理的临床路径是：对HER2阳性晚期胃癌患者常规检测PD-L1 CPS，CPS≥1者优先考虑帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的四药联合方案，CPS<1者继续采用曲妥珠单抗联合化疗，并在一线进展后积极序贯T-DXd。随着更多新型HER2靶向药物和双特异性抗体数据的逐步成熟，HER2阳性胃癌的治疗策略还将持续优化。
参考文献
[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[2] Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10418):2197-2208.
[3] Casak SJ, Zhang Y, Song C, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of HER2-Positive Gastric Cancer. Clin Cancer Res. 2026;32(10):1923-1927.
[4] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430.
[5] Nichetti F, Nappo F, Bof F, et al. Zanidatamab vs trastuzumab with or without PD-1 blockade in HER2-positive metastatic gastric cancer: a reconstructed patient-level pooled analysis. Oncologist. 2026;31(8).
[6] Li H, Ren C, Cui D, et al. Case report: Patients with positive HER-2 amplification locally advanced gastroesophageal junction cancer achieved pathologic complete response with the addition of pembrolizumab to chemotherapy plus trastuzumab as neoadjuvant therapy. Front Immunol. 2025;16:1555074.
赵文娇发布于 
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