化疗所致恶心呕吐（CINV）始终是肿瘤患者最为恐惧的不良反应之一。过去二十年间，以5-HT₃受体拮抗剂（5-HT₃ RA）、NK₁受体拮抗剂（NK₁ RA）联合地塞米松为核心的三联方案，已使急性期（化疗后024小时）的呕吐控制率获得显著提升。然而，进入延迟期（化疗后24120小时）后，尤其是患者出院回家所经历的恶心症状，依然是临床管理中难以攻克的短板。脱离了医护人员的直接监护，止吐方案的执行依从性往往随之下降；加之延迟期恶心的病理生理机制与急性期存在本质差异，“出院后反而更难控制”已成为一个切实存在的临床困境。
2025年发表于Journal of Clinical Oncology的PROFIT研究，评估了新型固定剂量复方制剂——磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）联合地塞米松在顺铂高致吐化疗（HEC）中的疗效与安全性[1]。该研究不仅验证了这一简化给药方案的非劣效性，还特别关注了既往较少覆盖的“超延迟期”（120~168小时）时间窗。本文将结合延迟性CINV的病理生理机制、现有指南推荐及PROFIT研究的关键数据，系统剖析“出院后更难控制”背后的深层原因，并探讨新型止吐策略的临床应用价值。
要理解延迟性CINV为何难以控制，首先需要回归其病理生理机制。急性期CINV主要由化疗药物刺激肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT），进而通过5-HT₃受体触发呕吐反射。这一通路起效迅速且持续时间相对较短，使用5-HT₃ RA（如昂丹司琼、格拉司琼）即可有效阻断[2]。
进入延迟期后，CINV的发生机制发生了根本性转变。研究提示，延迟期呕吐主要受P物质（substance P）与中枢神经系统NK₁受体的持续激活所驱动[2]。化疗药物促使P物质从迷走神经末梢和中枢神经元中大量释放，而NK₁受体的激活时长远超5-HT₃通路。Rapoport在综述中指出，即使急性期CINV已获得良好控制，延迟期CINV仍可独立发生，且临床医生往往会低估其实际发生率[2]。
这种“换主角”的机制转换意味着，单纯依赖5-HT₃ RA的方案在延迟期会暴露出天然的“药理学缺口”。若NK₁受体未能得到充分且持续的拮抗，延迟期的恶心呕吐便难以避免。这也解释了为何患者一旦出院——当静脉止吐药物代谢殆尽、口服方案执行又不够规范时——恶心症状反而会进一步加重。
出院后的“管理真空”：依从性、评估与药物覆盖的三重挑战
患者出院之时，恰逢延迟期CINV的高发时段，却也正是止吐管理最为薄弱的环节。Rapoport等指出，延迟性CINV对患者日常生活影响显著，同时也是增加医疗资源消耗的重要驱动因素[2]。更为关键的是，第一周期化疗中若未能有效预防CINV，将成为后续周期发生延迟性CINV的最强独立危险因素[2]。
具体而言，出院后的管理面临着三重现实挑战。其一，依从性下降：住院期间止吐药物由护理人员按时给予，而出院后患者需自行规律口服地塞米松等药物，恶心本身又会削弱患者的服药意愿。其二，评估滞后：居家期间发生的恶心呕吐往往无法被及时记录与干预，临床医生通常要在下一周期开始前才能获知情况，从而错失了调整方案的最佳时机。其三，药物覆盖时间不足：部分NK₁ RA（如阿瑞匹坦）的半衰期相对较短，对超延迟期（120小时之后）的保护力度可能不够[3]。
Lorusso在综述中强调，尽管目前对CINV病理生理学的认识不断深入，但止吐指南在临床实践中的依从性仍不理想，导致相当比例患者的CINV控制欠佳[4]。固定剂量复方制剂的出现，正是为了应对这一“管理真空”——通过简化给药流程，降低因出院后依从性下降所带来的风险。
从药理学到临床方案：长半衰期NK₁ RA的独特价值
在众多NK₁ RA中，rolapitant（罗拉匹坦）凭借超长半衰期展现出独特的药理学优势。Rapoport等的综述指出，rolapitant的半衰期约为180小时，显著长于阿瑞匹坦（约9~13小时）和奈妥匹坦（约80小时）[3]。这一特性使其在单次给药后，即可提供持续5天以上的NK₁受体拮抗作用，恰好完整覆盖延迟期及超延迟期。
磷罗拉匹坦（fosrolapitant）作为rolapitant的前药，经静脉给药后可在体内迅速水解为活性代谢物rolapitant。PROFIT研究所使用的HR20013，正是磷罗拉匹坦与帕洛诺司琼组成的固定剂量复方制剂[1]。I期药代动力学研究显示，rolapitant的平均消除半衰期为188.2小时，帕洛诺司琼为51.5小时，而rolapitant的主要活性代谢物M19在约166.2小时才达到血药浓度峰值[5]。这意味着，仅需单次静脉给药，便能实现对整个延迟期乃至超延迟期的持续保护。
与此同时，帕洛诺司琼作为第二代5-HT₃ RA，其半衰期同样显著长于第一代药物（如昂丹司琼约3~6小时），对延迟期5-HT₃通路的残余激活具有更持久的抑制效果[4]。HR20013将这两种长半衰期药物整合为单次静脉注射的固定复方，从药理学设计层面精准契合了延迟期CINV的机制需求。
PROFIT研究的关键启示：超延迟期数据不应被忽视
PROFIT研究是一项随机、双盲、双模拟、阳性对照的非劣效性III期试验，共纳入754例接受含顺铂HEC的化疗初治患者，按1:1随机分配至HR20013+地塞米松（DEX）组或福沙匹坦+帕洛诺司琼+DEX组[1]。
在主要终点方面，即第1周期总体（0120小时）完全缓解（CR，定义为无呕吐且未使用解救治疗）率，HR20013组为77.7%，对照组为78.2%，组间差异为-0.9%（95% CI, -6.7 to 5.0），达到了预设的非劣效性界值[1]。在急性期（024小时）和延迟期（24~120小时）的CR率上，两组表现同样相当。
值得特别关注的是关键次要终点——超延迟期（120~168小时）的CR率。PROFIT研究是少数将该时间窗预设为关键次要终点的III期试验。研究摘要显示，HR20013组在超延迟期的CR率在数值上优于对照组，不过具体数据未在摘要中完整呈现。这一设计思路本身，反映出研究者对“出院后延迟期延长”这一临床痛点的高度重视。
安全性方面，两组治疗相关不良事件的发生率相似，HR20013方案并未引入额外的安全性信号[1]。从给药便利性来看，HR20013仅需化疗前单次静脉注射并联合口服DEX，大幅减少了患者出院后需自行管理的药物种类，有望改善延迟期止吐治疗的依从性。
指南推荐与未满足需求：从“三联方案”到“简化策略”的演进
2023年MASCC/ESMO止吐指南更新推荐，接受含顺铂HEC的患者应采用NK₁ RA + 5-HT₃ RA + DEX的三联方案进行预防[6]。然而，Jordan等在2025年发表的述评中指出，即便严格遵循指南推荐，仍有部分患者的CINV未获充分控制，尤其是长延迟期CINV和突破性CINV的管理，目前仍存在明显的证据缺口[6]。
指南依从性不足同样是不可回避的现实问题。Bosnjak等代表MASCC发布的资源有限环境共识建议指出，在NK₁ RA不可及的地区，需要考虑以奥氮平为基础的替代方案[7]。这从侧面反映出全球范围内NK₁ RA可及性尚不均衡。
在此背景下，HR20013将NK₁ RA与5-HT₃ RA整合为单次静脉注射的固定复方设计，在简化治疗路径方面展现出潜在优势。对于日间化疗中心，单次给药减轻了多药分次注射的操作负担；对于患者而言，出院后仅需口服DEX，降低了因恶心而漏服药物的风险。这一简化策略能否在真实世界中转化为延迟期CINV控制率的提升，仍有待后续研究进一步验证。
铂类化疗后延迟性恶心之所以“出院后反而更难控制”，根源在于三重因素的叠加：病理生理层面，延迟期CINV由P物质/NK₁受体通路主导，与急性期的5-HT₃通路存在本质差异，若NK₁受体未被充分持续拮抗，延迟期恶心难以避免；管理层面，患者出院后步入止吐依从性的“真空地带”，口服药物的执行率明显下降，且恶心症状无法被及时评估和干预；药物覆盖层面，部分止吐方案的半衰期不足以覆盖超延迟期（120~168小时），形成了药理学保护的“时间缺口”。
PROFIT研究提示，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（HR20013）联合地塞米松在总体0~120小时CR率方面非劣效于标准方案（77.7% vs 78.2%），且安全性相当[1]。其核心价值在于：通过将长半衰期NK₁ RA（rolapitant半衰期约188小时）与长半衰期5-HT₃ RA（帕洛诺司琼半衰期约51.5小时）整合为单次静脉固定复方[5]，从药理学设计和给药便利性两个维度回应了延迟期CINV管理的核心挑战。
需要客观认识到，PROFIT研究采用的是阳性对照非劣效性设计，其结论主要支持HR20013作为现有标准方案的等效替代选择，而非优效性证据。超延迟期（120~168小时）的数据虽呈现出积极趋势，但摘要中尚未提供完整的统计学比较结果，因此不宜做出优效性推断。此外，该研究入组人群均为化疗初治患者，其在多周期化疗及真实世界场景下的表现仍需进一步观察。
对于临床医生而言，当前更合理的认知是：延迟性CINV的控制需要从机制出发，确保NK₁受体在整个延迟期乃至超延迟期获得持续拮抗；同时，简化止吐方案、减少出院后口服药物种类，是提高依从性、缩小“管理真空”的可行路径。未来仍需更大样本的真实世界研究以及以延迟期/超延迟期为主要终点的优效性试验，来进一步明确简化复方方案能否真正破解“出院后更难控制”这一临床难题。
参考文献
[1] Zhou H, Zhao Y, Zhang M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-1136.
[2] Rapoport BL. Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Pathogenesis, Incidence, and Current Management. Front Pharmacol. 2017;8:19.
[3] Rapoport BL, Aapro M, Chasen MR, et al. Recent developments in the clinical pharmacology of rolapitant: subanalyses in specific populations. Drug Des Devel Ther. 2017;11:2621-2629.
[4] Lorusso V. Management of chemotherapy-induced nausea and vomiting by risk profile: role of netupitant/palonosetron. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:917-25.
[5] Zhao Y, Ma Y, Yin T, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med. 2025;23(1):501.
[6] Jordan K, de Azambuja E, García Del Barrio MÁ, et al. Going beyond the 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. Eur J Cancer. 2025;222:115451.
[7] Bosnjak SM, Zilic A, Radhakrishnan V, et al. MASCC antiemetic consensus recommendations: resource-limited settings. Support Care Cancer. 2025;33(3):181.
李莉发布于 
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