粒细胞缺乏伴发热（Febrile Neutropenia, FN）是血液系统恶性肿瘤患者化疗后极为常见且凶险的并发症。在接受强化疗的血液病患者中，FN发生率可高达80%，相关死亡率约为10%，临床将其视为肿瘤急症。由于此类患者免疫功能严重受损，感染往往进展迅速，一旦延迟启动经验性抗感染治疗，脓毒症及死亡风险将显著上升。
近年来，免疫治疗、双特异性抗体、CAR-T细胞治疗等新型抗肿瘤手段日益普及，FN的流行病学特征与风险谱也随之改变。与此同时，多重耐药菌（MDR）在全球范围内的流行，让经验性抗生素的选择面临更大挑战。在此背景下，2024年澳大利亚-新西兰粒细胞缺乏伴发热管理共识指南、2023年国际儿童FN指南等权威文件相继更新，为临床实践提供了新的循证依据。
本文将结合上述最新指南，梳理FN初始治疗中的风险分层策略、经验性抗生素选择原则、G-CSF的治疗地位以及特殊人群管理要点，帮助临床医生快速把握当前的最佳实践方向。
高风险FN的识别：从MASCC到CISNE，风险分层工具的演进
FN初始治疗的第一步是准确进行风险分层，区分高风险与低风险患者，这直接决定了治疗场所（住院或门诊）和治疗强度。
目前临床应用最广泛的风险评估工具是MASCC（Multinational Association for Supportive Care in Cancer）评分。通常认为，MASCC评分≥21分提示低风险，可考虑在门诊给予口服抗生素管理。不过，该评分最初主要基于实体瘤患者数据开发，在血液系统恶性肿瘤患者中的预测效能存在一定局限。一项2024年发表的回顾性队列研究比较了MASCC与CISNE（Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia）评分在实体瘤和血液恶性肿瘤FN患者中的预测表现，结果显示：在血液恶性肿瘤亚组中，CISNE评分的AUC为0.85（95% CI 0.77-0.93），显著优于MASCC评分的AUC 0.65（95% CI 0.54-0.76）[1]。
2024年澳大利亚-新西兰共识指南明确指出，所有FN患者均应在首诊时完成风险分层评估[2]。该指南将高风险FN定义为：预计中性粒细胞缺乏（ANC <0.5×10⁹/L）持续时间≥7天，或存在显著合并症（如血流动力学不稳定、器官功能障碍等）。对于血液系统恶性肿瘤患者，尤其是接受诱导化疗的急性白血病或造血干细胞移植受者，绝大多数属于高风险人群，应常规住院接受静脉广谱抗生素治疗[2][3]。
西班牙SEIMC/SEHH共识同样强调，血液恶性肿瘤患者发生FN时，由于免疫抑制程度深、缺乏持续时间长，应默认视为高风险，初始治疗不应延迟[4]。
对于高风险FN患者，初始经验性抗生素治疗的核心原则是：在出现发热和血培养采集后1小时内启动静脉广谱抗生素，覆盖铜绿假单胞菌等革兰阴性菌[2][3]。
2024年澳大利亚-新西兰指南推荐，对于血流动力学稳定的高风险成人FN患者，初始经验性方案首选抗假单胞菌β-内酰胺类单药治疗，如哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟或美罗培南[2]。这一推荐基于多项随机对照试验的证据，显示单药方案与联合方案的临床疗效相当，但毒性更低。若患者存在血流动力学不稳定、既往MDR定植或感染史，或所在中心MDR流行率较高，则应考虑联合用药（如β-内酰胺类联合氨基糖苷类或黏菌素类）[2][4]。
西班牙SEIMC/SEHH共识特别强调了MDR背景下的抗生素选择策略[4]。该共识指出，不充分的初始经验性治疗可严重损害预后。因此，在MDR高风险患者中，经验性方案应基于当地流行病学数据和患者个体危险因素进行个体化调整。例如，既往有产ESBL肠杆菌科细菌定植或感染的患者，推荐使用碳青霉烯类药物；既往有耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）定植的患者，可考虑使用头孢他啶-阿维巴坦等新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂[4]。
2023年发表于JCO的国际儿童FN指南更新版对儿科人群提出了类似建议：高风险儿童FN患者应接受抗假单胞菌β-内酰胺类单药治疗，仅在特定临床情况下（如严重脓毒症或MDR高风险）考虑联合氨基糖苷类药物[3]。
G-CSF在FN初始治疗中的角色：治疗性应用证据有限
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在FN管理中的角色需要明确区分预防性应用和治疗性应用两个场景。
对于已确诊FN的患者，现有指南普遍不推荐常规使用G-CSF作为初始治疗的一部分。2024年澳大利亚-新西兰指南指出，虽然G-CSF可缩短中性粒细胞减少的持续时间，但现有证据未显示治疗性G-CSF可显著降低FN患者的死亡率或感染相关并发症发生率[2]。因此，G-CSF的治疗性应用应限于特定高危情况，如预期缺乏持续时间极长（>10天）、已出现严重脓毒症或感染性休克、侵袭性真菌感染等[2][4]。
值得注意的是，G-CSF在FN预防中的价值已得到充分证实。对于FN风险≥20%的化疗方案，指南一致推荐预防性使用G-CSF[2]。然而，一旦FN已经发生，治疗重点应始终放在及时、充分的抗感染治疗上，而非依赖G-CSF来逆转中性粒细胞减少。
随着CAR-T细胞治疗、双特异性抗体等新型免疫治疗的广泛应用，FN的临床特征和管理策略正在发生变化。2024年澳大利亚-新西兰指南首次将免疫治疗相关FN纳入讨论范围[2]。
CAR-T治疗后的FN具有特殊性：细胞因子释放综合征（CRS）本身可引起发热，与感染性发热的鉴别存在困难；同时，CAR-T治疗后的免疫抑制状态（包括B细胞耗竭、低丙种球蛋白血症和长期血细胞减少）使感染风险持续存在。指南建议，对于CAR-T治疗后出现FN的患者，应遵循与化疗后FN相同的初始抗生素治疗原则，同时积极评估CRS的可能性，避免不必要的抗生素延长使用[2]。
此外，2024年指南还特别关注了抗生素管理（Antimicrobial Stewardship）在FN中的应用。对于初始经验性治疗后72小时内退热且临床稳定的患者，即使ANC尚未恢复，也可考虑抗生素降阶梯或停药[2]。这一推荐与2026年丹麦儿童FN随机对照试验的结果一致，该试验显示，高风险FN儿童在退热48小时且临床稳定后早期停用抗生素，与持续用药至ANC恢复相比，在不增加不良事件的前提下显著减少了抗生素暴露[5]。
综合2024-2025年国际最新指南，血液病合并FN的初始治疗应把握以下核心原则：
第一，快速风险分层是决策起点。 所有FN患者均应在首诊时完成风险评估。对于血液恶性肿瘤患者，尤其是接受强化疗的急性白血病和HSCT受者，应默认视为高风险，住院接受静脉广谱抗生素治疗。CISNE评分在血液恶性肿瘤患者中的预测效能优于MASCC评分，值得在临床中进一步推广。
第二，经验性抗生素治疗必须及时、广谱且个体化。 高风险FN患者应在1小时内启动抗假单胞菌β-内酰胺类单药治疗。MDR高风险患者需根据当地流行病学数据和个体危险因素调整方案，必要时联合用药。不充分的初始治疗将显著增加不良预后风险。
第三，G-CSF的治疗性应用应严格限制。 现有证据不支持在已确诊FN的患者中常规使用G-CSF，其治疗性应用应限于严重脓毒症、感染性休克或预期缺乏时间极长等特定高危场景。
第四，抗生素管理理念正在深化。 对于初始治疗有效、临床稳定的患者，早期降阶梯或停药策略已被证实安全可行，有助于减少抗生素相关不良事件和耐药菌选择压力。
需要指出的是，当前指南推荐主要基于观察性研究和有限的随机对照试验，高质量证据仍然不足。尤其在MDR流行背景下的最佳经验性方案选择、免疫治疗相关FN的管理策略、以及新型抗生素在FN中的定位等方面，仍需更多前瞻性研究提供证据支持。对于临床医生而言，在遵循指南原则的同时，结合本中心流行病学数据和患者个体特征进行精准决策，仍是当前最合理的实践路径。
参考文献
[1] Shakinah S, Nelwan EJ, Lubis AM, Sinto R, Lie KC. Comparison of CISNE and MASCC Score in Predicting Complications on Post Chemotherapy Febrile Neutropenia. Acta Med Indones. 2024;56(3):341-348. PMID: 39463107.
[2] Douglas AP, Cooley L, McMullan B, et al; Australasian Neutropenic Fever Guidelines Steering Committee. Consensus guidelines for initial management of neutropenic fever. Intern Med J. 2025;55 Suppl 7:43-67. doi: 10.1111/imj.70248. PMID: 41521406.
[3] Lehrnbecher T, Robinson PD, Ammann RA, et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update. J Clin Oncol. 2023;41(9):1774-1785. doi: 10.1200/JCO.22.02224. PMID: 36689694.
[4] Gudiol C, Aguilar-Guisado M, Azanza JR, et al. Executive summary of the consensus document of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC), the Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI) and the Spanish Society of Haematology and Haemotherapy (SEHH) on the management of febrile neutropenia in patients with hematological malignancies. Enferm Infecc Microbiol Clin (Engl Ed). 2020;38(4):174-181. doi: 10.1016/j.eimc.2019.01.013. PMID: 30926172.
[5] Vissing NH, Skajaa T, Grosen D, et al. Early discontinuation of empirical antibiotics versus extended treatment in children with cancer and high-risk febrile neutropenia in Denmark: an open-label, randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health. 2026;10(6):418-428. doi: 10.1016/S2352-4642(26)00039-8. PMID: 41990768.
殷平玲发布于 
收藏专家
